ASH高血压新定义及VHP的启示 硝苯地平控释片(拜新同)在心血管疾病防治中的应用
从高血压新定义和VHP到心血管事件链
1. 新定义:重视综合全面地控制心血管危险
近年来,人们逐渐认识到血压升高和器官损害都可使心血管疾病的危险性显著增加,即使是血压正常者,如果合并3个以上危险因素或1项心血管疾病,也属于高危患者,应进行积极有效的干预治疗。正是基于这一理念,2005年美国高血压学会(ASH)提出了高血压新定义,认为高血压是一个有许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征,可导致心脏和血管功能与结构的改变。
新定义明确指出,不能仅靠血压读数诊断高血压,只有将血压读数与危险因素、疾病早期标记物和靶器官损伤有机地结合在一起,才能更准确地表述高血压所引起的心血管系统和其他器官的病理异常。新定义把高血压从单纯的血压读数扩大到了包括总的心血管危险因素,将血压看作病人心血管病总危险的一部分。
例如,一个人的血压为130/80 mmHg,伴随有心脏、肾脏或眼睛的高血压损害症状,那么此人发生心血管疾病的危险较大;相反,如果另外一个人的血压值和他相同,但不伴随器官损害,那么此人发生心脏病或卒中的危险就小。
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2. VHP:深入认识心血管事件链
随着人们对心血管综合危险因素重视程度的增加,美国心脏病学会(ACC)提出了VHP这一新概念。所谓VHP就是将血管疾病(Vascular disease)、高血压(Hypertension)和预防(Prevention)三者作为一个整体来对待,其涉及的范围很广,涵盖了血管生理学、遗传学、病理生理学及多学科交叉的内容。
此处的“血管”不是仅指某局部血管,而是泛指全身各部位的血管,将全身血管床作为整体进行研究。不论从基础研究、人群流行病学研究及临床研究均已证实了它们之间存在着密切联系,其共同切入点就是“内皮功能异常”。内皮功能异常是中老年心血管疾病的病理基础,是各危险因素的共同后果。
VHP的提出使人们认识到,心血管疾病的共同点是从危险因素发展到内皮功能紊乱,再到心血管临床事件直至心衰,从而形成一条完整的心血管事件链(图1)。所以,从全面控制危险因素开始,打断心血管事件链上的任何一环,都可有效预防或阻断心血管事件的发生和发展。
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拜新同在心血管事件链中的作用
1. 控制危险因素,越早降压受益越大
大量临床研究表明,降压治疗的益处主要来自血压降低本身。长期有效降压治疗能减少30%~50%心脑血管病发生率,益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标水平、降压治疗方案以外有利作用或不利作用的影响。VALUE和INSIGHT等研究均证实了降压本身的重要性。
研究者对VALUE研究的结果进行了再分析,根据治疗组的所有患者在1个月内的降压效应,将其分为早期降压有效组和非早期降压有效组。两组患者比值比的比较显示,血压早期降低的患者,心血管事件发生率显著低于早期血压未能下降者(图2)。
INSIGHT研究证实,硝苯地平控释片(拜新同)不仅使血压早期达标,而且联合用药的患者比例也低于其他降压治疗试验。对各种抗高血压药物临床试验的荟萃分析显示,在INSIGHT试验中,拜新同组将收缩压从173 mmHg降至138 mmHg(图3),这是在该荟萃分析中降压幅度最大的试验,充分体现了拜新同卓越的降压疗效。
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按照Framingham试验数据进行预计,如果入选拜新同组的患者不进行降压治疗,心脑血管事件的发生率将为34例/1000病例年。而在INSIGHT试验中,经拜新同治疗的患者心脑血管事件的发生率仅为17例/1000病例年。以上表明,拜新同降压治疗可使高血压患者心脑血管事件的发生减少50%。
2. 保护靶器官
改善内皮功能障碍 早在20世纪90年代早期,钙通道阻滞剂(CCB)与内皮功能障碍的话题就已成为许多国际会议的交流热点。ENCORE研究评估了在冠心病患者中,拜新同对冠状动脉内皮功能恢复的影响。348例冠心病患者随机分至安慰剂组、拜新同(30~60 mg/d)组、西力伐他汀组和拜新同联合西力伐他汀治疗组,随访6个月。在研究开始和结束时给予患者乙酰胆碱,观察治疗前后患者内皮依赖性血管扩张能力的改变。结果显示,拜新同组患者在治疗后内皮依赖性血管扩张能力明显提高,血管直径增加幅度较安慰剂组高88%,表明拜新同可显著改善冠状动脉内皮功能。
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延缓动脉粥样硬化进程 在INSIGHT亚组研究中,高血压患者随机接受拜新同或氢氯噻嗪联合咪吡嗪治疗,3年随访结果显示,在两组患者血压降幅相同的情况下,拜新同与利尿剂相比,不仅可显著减少冠状动脉钙化和外周动脉疾病的发生率,并且在随访的几年中,拜新同组的颈动脉内膜中层厚度(IMT)有减少的倾向,而利尿剂组的患者颈动脉IMT继续增厚,差异达统计学显著性。在INTACT研究中,冠脉造影显示,长期拜新同治疗组的斑块新发病灶数显著低于安慰剂组,提示拜新同能明显延缓冠状动脉粥样硬化进程。
逆转左室肥厚 PRESERVE研究比较了ACEI依那普利与拜新同对左室肥厚的逆转作用,303例患者随机接受依那普利和拜新同治疗,48周后的结果显示,拜新同逆转左室肥厚的作用与ACEI相当(图4)。
保护肾功能 INSIGHT研究显示,在3年多的随访过程中,尽管拜新同与利尿剂两组患者血压相似,但拜新同组患者肾小球滤过率的下降程度显著慢于利尿剂组(P<0.05),提示拜新同作为长效CCB,具有一定的肾保护作用。
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3. 改善冠心病的临床症状
心绞痛是冠心病的重要症状,拜新同有抗心绞痛的明确作用。既往研究显示,拜新同显著减少心绞痛和心肌缺血,无论是心绞痛和心肌缺血次数,还是心肌缺血持续时间和硝酸甘油消耗量,拜新同均存在明显优势。而且,由于拜新同可以平稳控制血压,使之具有全天持续抗心绞痛的作用。
在近期公布的ACTION研究中,拜新同更是显示出了延缓冠心病进展的重要作用。拜新同在稳定型心绞痛最佳治疗的基础上,减少心脏干预治疗的需要,如进一步减少冠脉造影18%,减少冠脉搭桥21%。对高血压合并冠心病患者的亚组分析显示,拜新同治疗使一级终点(全因死亡、心梗、心衰、致残性卒中、顽固性心绞痛和外周血管重建术)的发生率降低13%(P=0.015),使心血管事件的发生率降低17%(P=0.008)。
4. 预防终末期心血管疾病的发生
减少新发心力衰竭 ACTION研究还显示,拜新同显著降低了冠心病患者新发心力衰竭的发生率达29%,此作用在伴有高血压的冠心病患者中体现得更加充分,发生率降低了38%。ACTION试验是第一个显示出长效CCB能够在高危人群中降低新发心力衰竭危险的试验。
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预防致残性脑卒中 在ACTION的高血压亚组分析中,拜新同使冠心病伴高血压患者的致残性卒中(包括卒中的急性症状或体征,以及卒中发作后30天仍然存在的功能性损伤,或发作后30天内的卒中死亡)发生率降低33%,任何卒中或TIA 减少28%。降低卒中的显著作用可能是源于拜新同出色的降压特性。
总 结
积极有效降压及逆转器官损害至关重要,拜新同通过降低血压和血管保护作用,干预整个心血管事件链,进而降低心脑血管事件。高血压伴器官损害的高危患者,临床上用拜新同可明显获益。
需要强调的是,拜新同是控释剂型,与其他长效CCB相比,拜新同的谷峰比值最高,谷峰比是评价药物降压作用持续时间的金标准,FDA认为能够在24小时内有效控制血压的药物谷峰比最低应为50%,若能达到66%则比较理想。拜新同的谷峰比远远高于其它常用的长效CCB,其收缩压和舒张压谷峰比分别为101.8%和88.2%。如此高的谷峰比保证了其能够在24小时内持续、平稳地控制血压,而且消除了血浆药物高峰浓度,不激活心率,不增加儿茶酚胺水平,不良反应明显减少。可见,不同类的长效CCB,同样可能具有不同的临床疗效和不良反应。, 百拇医药
1. 新定义:重视综合全面地控制心血管危险
近年来,人们逐渐认识到血压升高和器官损害都可使心血管疾病的危险性显著增加,即使是血压正常者,如果合并3个以上危险因素或1项心血管疾病,也属于高危患者,应进行积极有效的干预治疗。正是基于这一理念,2005年美国高血压学会(ASH)提出了高血压新定义,认为高血压是一个有许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征,可导致心脏和血管功能与结构的改变。
新定义明确指出,不能仅靠血压读数诊断高血压,只有将血压读数与危险因素、疾病早期标记物和靶器官损伤有机地结合在一起,才能更准确地表述高血压所引起的心血管系统和其他器官的病理异常。新定义把高血压从单纯的血压读数扩大到了包括总的心血管危险因素,将血压看作病人心血管病总危险的一部分。
例如,一个人的血压为130/80 mmHg,伴随有心脏、肾脏或眼睛的高血压损害症状,那么此人发生心血管疾病的危险较大;相反,如果另外一个人的血压值和他相同,但不伴随器官损害,那么此人发生心脏病或卒中的危险就小。
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2. VHP:深入认识心血管事件链
随着人们对心血管综合危险因素重视程度的增加,美国心脏病学会(ACC)提出了VHP这一新概念。所谓VHP就是将血管疾病(Vascular disease)、高血压(Hypertension)和预防(Prevention)三者作为一个整体来对待,其涉及的范围很广,涵盖了血管生理学、遗传学、病理生理学及多学科交叉的内容。
此处的“血管”不是仅指某局部血管,而是泛指全身各部位的血管,将全身血管床作为整体进行研究。不论从基础研究、人群流行病学研究及临床研究均已证实了它们之间存在着密切联系,其共同切入点就是“内皮功能异常”。内皮功能异常是中老年心血管疾病的病理基础,是各危险因素的共同后果。
VHP的提出使人们认识到,心血管疾病的共同点是从危险因素发展到内皮功能紊乱,再到心血管临床事件直至心衰,从而形成一条完整的心血管事件链(图1)。所以,从全面控制危险因素开始,打断心血管事件链上的任何一环,都可有效预防或阻断心血管事件的发生和发展。
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拜新同在心血管事件链中的作用
1. 控制危险因素,越早降压受益越大
大量临床研究表明,降压治疗的益处主要来自血压降低本身。长期有效降压治疗能减少30%~50%心脑血管病发生率,益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标水平、降压治疗方案以外有利作用或不利作用的影响。VALUE和INSIGHT等研究均证实了降压本身的重要性。
研究者对VALUE研究的结果进行了再分析,根据治疗组的所有患者在1个月内的降压效应,将其分为早期降压有效组和非早期降压有效组。两组患者比值比的比较显示,血压早期降低的患者,心血管事件发生率显著低于早期血压未能下降者(图2)。
INSIGHT研究证实,硝苯地平控释片(拜新同)不仅使血压早期达标,而且联合用药的患者比例也低于其他降压治疗试验。对各种抗高血压药物临床试验的荟萃分析显示,在INSIGHT试验中,拜新同组将收缩压从173 mmHg降至138 mmHg(图3),这是在该荟萃分析中降压幅度最大的试验,充分体现了拜新同卓越的降压疗效。
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按照Framingham试验数据进行预计,如果入选拜新同组的患者不进行降压治疗,心脑血管事件的发生率将为34例/1000病例年。而在INSIGHT试验中,经拜新同治疗的患者心脑血管事件的发生率仅为17例/1000病例年。以上表明,拜新同降压治疗可使高血压患者心脑血管事件的发生减少50%。
2. 保护靶器官
改善内皮功能障碍 早在20世纪90年代早期,钙通道阻滞剂(CCB)与内皮功能障碍的话题就已成为许多国际会议的交流热点。ENCORE研究评估了在冠心病患者中,拜新同对冠状动脉内皮功能恢复的影响。348例冠心病患者随机分至安慰剂组、拜新同(30~60 mg/d)组、西力伐他汀组和拜新同联合西力伐他汀治疗组,随访6个月。在研究开始和结束时给予患者乙酰胆碱,观察治疗前后患者内皮依赖性血管扩张能力的改变。结果显示,拜新同组患者在治疗后内皮依赖性血管扩张能力明显提高,血管直径增加幅度较安慰剂组高88%,表明拜新同可显著改善冠状动脉内皮功能。
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延缓动脉粥样硬化进程 在INSIGHT亚组研究中,高血压患者随机接受拜新同或氢氯噻嗪联合咪吡嗪治疗,3年随访结果显示,在两组患者血压降幅相同的情况下,拜新同与利尿剂相比,不仅可显著减少冠状动脉钙化和外周动脉疾病的发生率,并且在随访的几年中,拜新同组的颈动脉内膜中层厚度(IMT)有减少的倾向,而利尿剂组的患者颈动脉IMT继续增厚,差异达统计学显著性。在INTACT研究中,冠脉造影显示,长期拜新同治疗组的斑块新发病灶数显著低于安慰剂组,提示拜新同能明显延缓冠状动脉粥样硬化进程。
逆转左室肥厚 PRESERVE研究比较了ACEI依那普利与拜新同对左室肥厚的逆转作用,303例患者随机接受依那普利和拜新同治疗,48周后的结果显示,拜新同逆转左室肥厚的作用与ACEI相当(图4)。
保护肾功能 INSIGHT研究显示,在3年多的随访过程中,尽管拜新同与利尿剂两组患者血压相似,但拜新同组患者肾小球滤过率的下降程度显著慢于利尿剂组(P<0.05),提示拜新同作为长效CCB,具有一定的肾保护作用。
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3. 改善冠心病的临床症状
心绞痛是冠心病的重要症状,拜新同有抗心绞痛的明确作用。既往研究显示,拜新同显著减少心绞痛和心肌缺血,无论是心绞痛和心肌缺血次数,还是心肌缺血持续时间和硝酸甘油消耗量,拜新同均存在明显优势。而且,由于拜新同可以平稳控制血压,使之具有全天持续抗心绞痛的作用。
在近期公布的ACTION研究中,拜新同更是显示出了延缓冠心病进展的重要作用。拜新同在稳定型心绞痛最佳治疗的基础上,减少心脏干预治疗的需要,如进一步减少冠脉造影18%,减少冠脉搭桥21%。对高血压合并冠心病患者的亚组分析显示,拜新同治疗使一级终点(全因死亡、心梗、心衰、致残性卒中、顽固性心绞痛和外周血管重建术)的发生率降低13%(P=0.015),使心血管事件的发生率降低17%(P=0.008)。
4. 预防终末期心血管疾病的发生
减少新发心力衰竭 ACTION研究还显示,拜新同显著降低了冠心病患者新发心力衰竭的发生率达29%,此作用在伴有高血压的冠心病患者中体现得更加充分,发生率降低了38%。ACTION试验是第一个显示出长效CCB能够在高危人群中降低新发心力衰竭危险的试验。
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预防致残性脑卒中 在ACTION的高血压亚组分析中,拜新同使冠心病伴高血压患者的致残性卒中(包括卒中的急性症状或体征,以及卒中发作后30天仍然存在的功能性损伤,或发作后30天内的卒中死亡)发生率降低33%,任何卒中或TIA 减少28%。降低卒中的显著作用可能是源于拜新同出色的降压特性。
总 结
积极有效降压及逆转器官损害至关重要,拜新同通过降低血压和血管保护作用,干预整个心血管事件链,进而降低心脑血管事件。高血压伴器官损害的高危患者,临床上用拜新同可明显获益。
需要强调的是,拜新同是控释剂型,与其他长效CCB相比,拜新同的谷峰比值最高,谷峰比是评价药物降压作用持续时间的金标准,FDA认为能够在24小时内有效控制血压的药物谷峰比最低应为50%,若能达到66%则比较理想。拜新同的谷峰比远远高于其它常用的长效CCB,其收缩压和舒张压谷峰比分别为101.8%和88.2%。如此高的谷峰比保证了其能够在24小时内持续、平稳地控制血压,而且消除了血浆药物高峰浓度,不激活心率,不增加儿茶酚胺水平,不良反应明显减少。可见,不同类的长效CCB,同样可能具有不同的临床疗效和不良反应。, 百拇医药