冬虫夏草治疗肾纤维化研究进展3

    袁继丽① 刘 成① 刘成海②

    3 本课题为上海市教委重点学科(中医内科学)资助项目(No. 2002 - 34)

    ① 上海中医药大学2002 级博士研究生 (上海 200032)

    ② 上海中医药大学肝病研究所 (上海 200032)

    肾纤维化是肾脏对慢性损伤的病理修复反应 ,以细胞

    外基质(ext racelluar mat rix , ECM)成分在肾脏过度增生与

    沉积为特征 ,是多种慢性肾病的共同病理基础与慢性肾病

    向终末期肾衰竭进展的重要途径。肾纤维化发生在肾间质

    和肾小球等部位 ,分别表现为肾间质纤维化与肾小球硬化。

    肾纤维化病理机制复杂 ,但主要在于肾脏 ECM 生成细胞的

    活化。肾脏 ECM生成细胞包括肾间质成纤维细胞、肾小球

    系膜细胞与肾小管上皮细胞 ,这些细胞在氧自由基、细胞因

    子、内皮素与血管紧张素等多种因子的刺激下 ,发生活化或

    转分化 ,细胞表型改变 ,均表现为表达α- 平滑肌肌动蛋白

    的肌成纤维细胞(myofibroblast , MFB)

    [ 1 ]。MFB 大量生成

    ECM ,包括胶原、糖蛋白及蛋白聚糖 ,并分泌基质金属蛋白

    酶(mat rix metallic proteinase , MMP)抑制物 ,如纤溶酶原激

    活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor - 1 , PAI - 1)与

    组织基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of mat rix metal2

    loproteinases , TIMPs) ,使 MMP 的降解活性下降 , ECM 生

    成大于降解 ,从而导致肾纤维化。

    多种细胞因子与肾纤维化发生密切相关[ 2～5 ]

    ,其中研

    究较多有生长转化因子β( t ransfer growth factor - β 1 ,TGF -β)与结缔组织生长因子(connective tissue growth fac2

    tor , CTGF) 。TGF -β是一个多功能的细胞因子超家族 ,可

    由单核细胞、巨噬细胞等多种细胞产生 ,具有抑制免疫、抑

    制生长、促进细胞分化与胞外基质生成等多种作用 ,其既可

    通过刺激 ECM生成细胞活化以分泌 ECM ,同时促进 PAI -

    1 与 TIMPs表达以降低 MMP活性。低浓度的 TGF -β可

    刺激纤维连接蛋白、胶原和蛋白聚糖的产生 ,并增加 PAI -

    1的合成。Grotendorst 等 1991年克隆 CTGF并发现它能刺

    激成纤维细胞增殖 ,而成纤维细胞活化后又能自分泌

    CTGF[ 6 ]。 CTGF 是介导 TGF -β促纤维化的效应蛋白 ,体

    外基因转染建立稳定表达 CTGF蛋白的肾间质成纤维细胞

    株 ,发现它能直接诱导成纤维细胞转化为成肌纤维细胞 ,并

    增加细胞外基质 Ⅲ型胶原 mRNA水平[ 7 ]。

    1 肾纤维化治疗现状

    肾纤维化病理机制有多环节与多靶点的特点 ,目前尚

    无特异有效的治疗药物 ,而多采用综合措施 ,许多方法尚处

    于探索之中 ,主要有: (1)控制原发病 ,减少促使肾脏疾病进

    展的临床危险因素 ,如控制高血压。(2)改善肾脏炎症 ,如

    血管紧张素转换酶抑制剂与受体拮抗剂[ 8 ]

    ,已酮可可碱等 ,均可减轻肾脏炎性细胞侵润 ,清除炎症细胞产生的活性氧 ,抑制 TGF -β表达 ,从而减少胶原形成与防止纤维化发生。

    (3)抑制 ECM 生成细胞的活化 ,如可溶性 TGF -β抗体、TGF -β反义寡核苷酸、核心蛋白聚糖 - 饰胶蛋白等可阻断

    成纤维细胞 TGF -β自分泌与细胞活化 ,从而减轻组织纤

    维化程度[ 9 ]。(4)刺激 ECM 降解 ,如他汀类药物。如氟伐

    他汀可通过影响 PAI - 1uPA 等因子的表达而阻抑肾脏细

    胞外基质的产生 ,促进其降解[ 10 ]。

    中药具有多成分与多作用途径的特点 ,在防治肾纤维

    化疾病中有悠久的历史 ,近年来相应的作用机制研究较多 ,并取得较大进展。如目前研究较多丹参、大黄、冬虫夏草、慢肾康、大黄蛰虫丸等[ 11 ]。其中 ,虫草对肾炎、肾衰竭、药

    物和缺血造成的肾损伤均有一定的防治作用 ,且表现多样

    的作用机制 ,从而减轻肾损害 ,减缓肾纤维化的发生。

    2 冬虫夏草抗肾纤维化作用

    冬虫夏草为麦角菌科虫草属真菌冬虫夏草菌(Cordy2

    ceps sinensis Sacc)的子座及其寄主蝙蝠科昆虫蝙蝠蛾(Hepi2

    alus armoricanus Oberthuk)的幼虫尸体的复合物 ,为我国名

    贵中药材 ,具有补肺益肾、扶正益损等功效。虫草有良好的

    抗纤维化作用 ,能抑制成纤维细胞的增殖生长及合成细胞

    外基质的能力[ 12 ];抑制细胞间黏附分子1 (intercellular adhe2

    sive molecule - 1 , ICAM - 1)的表达 ,抑制 IL - 6对成纤维细

    胞的刺激[ 13 ]。用桃仁提取物和虫草菌丝治疗 CCl4 引起的

    大鼠实验性肝纤维化 ,结果表明药物明显抑制肝内胶原沉

    积与纤维增生 ,促进纤维组织降解 ,其机制与促进胶原酶活

    性有关[ 14 ]。肝、肺与肾等脏器纤维化虽然病变部位不一 ,但病理机制相同 ,均在于胶原生成细胞的活化。冬虫夏草

    不仅对肝脏纤维化有抑制作用 ,同时具有保护肾功能 ,延缓

    肾纤维化的作用。

    2. 1 减轻炎症细胞浸润 ,抑制免疫复合物沉积 肾损

    害初期 ,巨噬细胞和 CD4

    +

    T 淋巴细胞浸润 ,释放细胞因子

    与趋化因子 ,导致肾脏纤维母细胞与肾小球系膜细胞激活 ,以及肾小管上皮细胞转分化。冬虫夏草可减轻肾脏的损

    伤、 T淋巴细胞和巨噬细胞等炎症浸润 ,从而抑制肾纤维

    化。冬虫夏草可以降低 5 6部分肾切除制备大鼠慢性肾衰

    竭模型血尿素氮及肌酐水平 ,对模型大鼠肾小球肥大有明

    显减轻作用 ,并能明显减轻肾组织炎症与 ECM 沉积[ 15 ]。

    虫草能明显增加离体灌注肾脏的菊糖清除率 , 明显增加钠

    钾离子转运量 ,降低其血管阻力; 减少肾皮质匀浆中丙二

    醛(maleic dialdehyde , MDA)含量增加葡萄糖异生能力 ,且

    其作用与其浓度有密切关系[ 16 ]。在庆大霉素急性肾损伤

    模型中 ,虫草治疗的大鼠尿 NAG酶、血肌酐水平低于对照

    组 ,肾小球滤过和保钠功能优于对照组。离体肾灌注研究

    证明 ,虫草可提高离体肾代谢率 ,增加肾小球滤过 ,保护肾

    · 121 · 中国中西医结合肾病杂志2004 年2 月第5 卷第2 期

    ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.小管正常运转;还可减轻体外培养的肾小管细胞对庆大霉

    素损伤的易感性。其机理可能包括拮抗氨基糖甙所致肾脏

    氧耗 ,提高肾小管 Na

    +

    - K+

    - ATP酶活力;减轻氨基糖甙

    溶酶体损伤和脂质过氧化损伤;降低组织钙含量 ,通过诱导

    肾小管细胞c - myc基因表达 ,及对损伤肾组织表皮生长因

    子( EGF)调节的保护 ,促进肾小管的再生修复[ 17 ]。肾小球

    肾炎多由免疫复合物介导 ,红细胞在清除免疫复合物中起

    重要作用。免疫复合物激活补体 ,固定 C3b 形成 IC - C3b

    复合物 ,与红细胞表面的 C3b 受体结合 ,红细胞携带 mia 免

    疫复合物(immune complex , IC)到达肝脾 ,由肝脾巨噬细胞

    吞噬 IC ,红细胞重新进入血循环 ......