甘草次酸及其衍生物药理作用研究进展

    杨锦南 朱 明 综述 曹中亮 审校

    (新乡医学院药理教研室, 河南 453003)

    中国图书分类号 R282171; R28411; R91411; R97111

    1996208207 收稿

    作者简介: 杨锦南, 女, 27 岁, 硕士;

    曹中亮, 男, 58 岁, 教授, 教研室主任

    甘草为豆科植物甘草(Glycyr rh iza u ralen sis

    F isch) 的根及根茎, 其主要有效成分是甘草次

    酸〔 1〕 。

    现代研究表明, 甘草次酸具有抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒、降血脂、镇咳、平喘及祛痰等作

    用〔 2〕 , 但临床应用该药常伴有假醛固酮增多症

    (P seudoaldo steron ism )。1937 年,W. Vo ss 和P.

    Klein 等首次合成第一个甘草次酸衍生物——甘

    草次酸单钾盐和单铵盐, 均显示较强抗炎活性, 并

    且不良反应较少。自此以后, 国内、外学者为了改

    善甘草次酸溶解性、吸收性、增强药理活性及减少

    不良反应, 对甘草次酸盐类、酯类、酰胺类、复盐和

    络合物〔 1〕等进行了研究。1967 年,Dean 合成 112

    脱氧甘草次酸, 并证实其几无假醛固酮增多症, 在

    此基础上, Ryab in in 和 Konovalova 利用甲基甘

    草次酸又合成了112脱氧甘草萜醇〔 3〕 , 以后相继合

    成 112脱氧甘草次酸和 112脱氧甘草萜醇的衍生

    物, 从而产生比甘草次酸药理活性高而几无副作

    用的药物。本文就甘草次酸及其近年合成衍生物

    药理作用和不良反应的研究进展做综述。

    1 化学结果

    111 甘草次酸 有 18A 2和 18B 2两种异构体, 其

    结构如图(é ) :

    R= H (18A甘草次酸) R= —H (18B甘草次酸)

    112 甘草次酸衍生物 除甘草次酸盐类、酯类、酰胺类、复盐和络合物等衍生物外, 近年研究的新

    衍生物结构如图(ê、 ?、 ì ) :

    ê a: R1= R2= H ê b: R1= HOOC (CH2) 2CO -

    , R2= H

    ê c: R1= N aOOC (CH2) 2CO -

    , R2= H

    ê d: R1= R2= N aoOC (CH2) 2CO -

    ê e: R1= R2= - P

    O

    O

    - ON a ê f: R1=

    N aOOC

    -

    OC

    , R2= H

    ê g: R1= R2=

    HOOC

    -

    OC

    ê h: R1= R2=

    N aOOC

    -

    OC

    ? a: R= R2= H ? b: R1= HOOC (CH2)CO -

    , R2= H

    ? c: R1= N aOOC (CH2) 2CO -

    , R2= H

    ? d: R1= R2=

    HOOC

    -

    OC

    ? e: R1= R2=

    N aOOC

    -

    OC

    · 011 · 中国药理学通报 Ch inese P harm acolog ical B u l let in 1997;Ap r; 13 (2) : 110 ～ 4

    ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.ì a: R1= R2= H

    ì b: R1= N aOOC (CH2) 2CO-

    , R2= H

    ì c: R1= R2=

    HOOC

    -

    OC

    ì e: R1= R2=

    N aOOC

    -

    OC

    2 药理作用

    211 抗炎、镇痛和抗过敏作用

    21111 抗炎作用 Am agaya 通过动物实验比较

    了甘草次酸A 、 B 2异构体的抗炎作用, 结果显示〔 4〕 :

    强的松龙(30 m g·kg

    - 1)、 A 2甘草次酸(30 m g·

    kg

    - 1)和 B 2甘草次酸(30 m g·kg

    - 1)连续灌胃 7 d

    后, 对大鼠皮下肉芽肿形成的抑制率分别为 60%

    (P < 0101)、 51% (P < 0101)和 28% (P < 0105)。

    说明 A 2甘草次酸的抗炎作用比 B 2异构体强, 且强

    度与强的松龙相似。这是由于A 2甘草次酸分子结

    构中D、 E 环之间呈反式连接, 它可使 A 2甘草次酸

    与靶细胞的糖皮质激素受体结合, 而 B 2甘草次酸

    D、 E 环之间则是顺式连接。

    1987 年, Inoue 等又研究甘草次酸衍生物对

    花生四烯酸引起小鼠耳廓水肿的作用〔 5〕 : 局部用

    甘草次酸及其衍生物ê b、 ê f, 对水肿抑制率分别

    为 11% (P > 0105)、 3à (P > 0105) 和 0à (P >

    0105) , 而ê g、 ? d 和ì c 对水肿抑制率为 30% (P

    < 0101) ; 抑制最佳时间是给ê g 30 m in 后, 再应

    用花生四烯酸, 抑制率达 50%以上。经灌胃甘草

    次酸 200 m g·kg

    - 1

    , 无抑制作用; 相反ê g、 ? d

    和ì c 则呈剂量依赖性抑制作用, 其中 ID50分别

    为90、 130 和88m g·kg

    - 1。这说明局部用药与口

    服给药不同, 此外, 它们发挥抗炎作用与阿斯匹林

    相似, 但与地塞米松不同。

    21112 镇痛作用 腹腔注射醋酸引起小鼠扭体

    反应的实验中〔 6〕 : 灌胃甘草次酸、 112脱氧甘草萜

    醇及其衍生物? a、 ì a 对小鼠扭体反应无抑制作

    用; ê c、 ê d 和ì b (200 m g·kg

    - 1) , 可减少腹腔

    渗出液(P < 0105) , 减轻小鼠扭体反应; 而抑制作

    用最强的是ê h、 ? e 和ì d, 在 6125 m g·kg

    - 1

    ,已明显减少渗出液(P < 0101) , 起到镇痛作用。

    21113 抗过敏作用 Inoue 等人用 2, 4, 62三硝

    基氯苯诱发小鼠耳廓第四型变态反应模型, 证实

    了具有镇痛作用的 112脱氧甘草萜醇衍生物同样

    具有抗过敏作用, 如ê d 和ì b (100 m g·kg

    - 1

    ,ip )对小鼠耳廓水肿的抑制率分别为 69% (P <

    0105)和 64à (P < 0105) , ê h、 ? e 和ì d (25 m g

    ·kg

    - 1

    ip )抑制率则分别为66% (P < 0105)、 61%

    (P < 0105)和70à (P < 0105)。

    这些衍生物抗炎、镇痛、抗过敏的机制为〔 7〕 :

    抑制脂氧酶和环氧酶, 进而抑制L TC4、 L TD4、L TE4 格PGE2 等炎性介质的生成, 如衍生物ê g,对环氧酶和 52脂氧酶的 ID50分别为 516×10- 5

    和

    518×10- 6

    mo l·L - 1

    , 其中对后者的抑制作用具

    有与52脂氧酶抑制剂6, 72二羟香豆素( ID50= 410

    ×10- 6

    mo l·L - 1)相同的抑制强度 ......