反复呕吐、蛋白尿、肾功能减退
【病历摘要】患者男性,52岁,因“反复恶心、呕吐5个月,发现肾功能减退10天”入院。患者于5个月前出现反复恶心、呕吐,未治疗;1个月前因呕吐加重,至当地医院检查发现血压高(160/100 mmHg)、肾功能不全(血肌酐4.07 mg/dl、尿蛋白+);血常规提示轻度贫血(Hb 9.8g/dl)。服中药汤剂及六味地黄丸,患者肾功能无改善。患者无特殊服药史和遗传性疾病家族史。
体格检查
体温37.2℃,血压146/92 mmHg。中度贫血貌,皮肤未见皮疹、出血点、紫癜及瘀斑,浅表淋巴结不大。心肺无异常;腹平软,肝脾肋下未触及,移动性浊音(-),肾区无叩痛,双下肢无水肿。
实验室检查
尿液 尿蛋白 3.5 g/24小时,尿蛋白电泳:高分子 4.4%,中分子 33.7%,小分子 62.5%,尿沉渣红细胞 4万/ml,多形性。尿嗜酸细胞0/ml。肾小管功能:NAG酶 46.5U/g·Cr,视黄醇结合蛋白(RBP)26.81mg/L,尿渗量 355 mOsm/kg·H2O。尿糖阴性,尿氨基酸定量正常,本周蛋白阴性。
, 百拇医药
血液 血常规Hb 9.0 g/dl(正细胞正色素性),白细胞计数与分类、 血小板、网织红细胞均正常。
肝酶、胆碱酯酶、碱性磷酸酶正常。白蛋白 34.0 g/L,球蛋白 35.6 g/L;尿素氮 40.55 mg/dl,肌酐 4.70 mg/dl,尿酸 490 μmol/L,乳酸脱氢酶 103 U/L;血脂、血糖、血电解质正常。
抗核抗体(ANA)1:256阳性,抗dsDNA阴性,可提取性核抗原(ENA)抗体谱阴性。IgG 23.4 g/L(7~16 g/L),冷球蛋白411.6 mg/L(正常<192 mg/L)。C3 0.273 g/L(0.79~1.8 g/L),C4 0.0204 g/L(0.1~0.4 g/L),CRP 15.9 mg/L。抗心磷脂抗体(ACL)阳性。抗肾小球/肾小管基底膜(GBM/TBM)抗体阴性,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性。血CD4 151个/μl,CD8 138个/μl,比值 1.09。
, 百拇医药
肝炎标志物阴性。骨髓细胞学检查示:增生性贫血。
双肾B超:左/右122 mm /122 mm,皮质厚度不清,皮质回声增强。
肾活检 光镜:见硬化的肾小球。小管间质病变较小球病变明显,间质小管数量明显减少,大量浸润细胞弥漫分布,以浆细胞为主。残存小管上皮细胞浊肿、基膜扭曲,少量小管炎及蛋白管型。间质中度增宽、水肿,有的区域纤维化。(见图1、2)
电镜:系膜区增宽,偶见电子致密物。肾小球毛细血管袢开放不佳,GBM可见扭曲,内皮下及上皮侧未见电子致密物。足突广泛性融合,足细胞胞浆内细胞器减少,胞浆密度减低。间质小管数量明显减少,残存小管基膜显著增厚、扭曲,其间可见散在的点状或小团块状的中高密度电子致密物沉积,呈不连续分布。间质胶原成分增多,较多淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞及成纤维细胞(图3)。
免疫荧光:肾小球IgG+、IgA+、IgM+、C3++、C1q+,弥漫分布,呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢,C4阴性。C1q管间毛细血管呈局灶阳性分布,Fibrin阴性。
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【分析】该患者为中年男性,临床表现为反复恶心呕吐、蛋白尿和严重肾功能减退;肾活检病理显示肾小管间质和肾小球均存在病变,以小管间质病变更显著,表现为间质大量炎症细胞浸润,小管毁损;电镜肾小球内未见电子致密物沉积,可见足细胞广泛足突融合,胞浆细胞器减少。
结合上述特点,诊断需要考虑急性过敏性间质性肾炎、感染导致的间质性肾炎、自身免疫疾病相关的肾损害、肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎(TINU)综合征等。患者起病前并无特殊服药史,无发热、皮疹等全身过敏表现,不支持药物导致的急性过敏性间质性肾炎;亦无感染诱因,因此不符合感染导致的间质性肾炎;TINU综合征多发于年轻女性,部分患者存在眼葡萄膜炎,本例眼科检查未见葡萄膜炎,亦不符合TINU综合征。
该患者血清学检查发现自身抗体阳性,伴低补体血症,因此我们曾考虑是否有自身免疫性疾病的可能。狼疮性肾炎大多损害肾小球,女性居多,表现为免疫复合物介导的肾小球肾炎;然而该患者系中年男性,肾损害以小管间质为重,无面部红斑、关节痛等肾外表现,电镜检查肾小球未见电子致密物沉积,可除外免疫因素介导的肾小球肾炎;故无论从流行病学、临床表现还是病理特征分析,都不支持系统性红斑狼疮。干燥综合征肾损害虽常以小管间质病变为主,部分患者可出现间质性肾炎,但该患者并无眼干、口干症状,血ENA抗体谱阴性,可排除干燥综合征。
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那么该患者为何存在如此严重的肾小管间质病变?多项自身抗体阳性和低补体血症的表现应如何解释?我们注意到,该患者具有小管间质病变相对重的特点,且临床伴有与肾功能恶化程度不相符的胃肠道症状,提示需要注意中毒的可能。患者的这一特点促使我们进一步追问其个人史。
追问个人史:该患者为汽车厂工人,在工作环境中长期接触有机防锈剂(由乳化剂、稳定剂——三乙醇胺、低级烃、芳香烃类组成)达5年。近年来工作中曾反复出现恶心、纳差症状。患者同事(男,34岁)亦发现蛋白尿、肾功能衰竭,行血液透析治疗13个月后死亡。
已有接触重金属或有机物等造成不同类型肾脏病的文献报告。该患者在工作中有明确的有机溶剂接触史,且同样工种的同事亦有类似症状发生,结合其临床和病理特点,考虑诊断为有机溶剂相关性肾损害。
治疗经过
入院后给予病人甲泼尼龙0.5 g×3天冲击治疗,后续以小剂量泼尼松维持治疗,患者恶心、呕吐症状缓解,治疗2周后血肌酐降至2.5 mg/dl,但出院5个月再次出现恶心、呕吐,复查血肌酐升至4.0 mg/dl。复查肾活检显示间质仍见较多浸润细胞,但小管间质慢性化病变加重,小管萎缩且数量明显减少,间质中至重度纤维化。门诊随访2个月,患者尿量正常,血肌酐波动于4.0~5.0 mg/dl。
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最后诊断:继发性肾脏疾病,有机溶剂相关性肾病,慢性肾功能不全(CKD4期)
【讨论】这是一例接触有机溶剂后出现反复恶心呕吐、蛋白尿和严重肾功能减退的特殊病例,肾活检显示间质大量炎症细胞浸润,并出现严重的小管毁损和间质纤维化。该病例的特殊性使我们最初对诊断产生困惑,后追问到有机溶剂接触史,疾病诊断方有线索。我们体会到仔细追问病史,尤其是有机溶剂等化学物质接触史的重要性。
自1975年以来已有多项有关有机溶剂肾毒性的病例研究报告。这些研究高度提示了碳氢化合物和肾脏疾病的相关性。比利时肾脏病学会曾统计,22%以上的终末期肾脏病来源于化学毒物。事实上欧美等发达工业国家关于职业暴露导致的化学物质中毒性肾病的报道多集中于20世纪90年代前,近年来由于职业防护意识的提高,已经少有报道。但我国作为发展中国家,工业化正飞速发展,劳动者接触有机溶剂等化学毒物的机会增多,应重视对这类肾脏疾病的预防和诊治。
, 百拇医药 有机溶剂
有机溶剂是最易接触到的化学毒物,工业环境和家庭、办公场所均有接触机会,如地板胶、油漆、清洁剂、杀虫剂和汽油等。有机溶剂可通过呼吸道(吸入)、消化道(食入)或经皮肤(接触)等三种方式进入人体。有机溶剂通过皮肤进入人体比吸入方式造成的危害更大。
有机溶剂的肾毒性
不同有机溶剂的理化性质不一,会对肾脏造成不同的损害。既可导致抗GBM肾炎、膜性肾病、增殖性肾炎等肾小球疾病,又可以造成急性肾小管坏死、急性或慢性间质性肾炎等小管间质疾病。如卤化碳氢化合物、醇类和芳香族碳氢化合物容易导致急性肾衰;汽油接触与肺肾综合征的发病相关;Yaqoob等发现脂肪族、卤化或芳香族、氧化性有机物导致IgA肾病的风险显著增高,其随后又进一步发现碳氢化合物的暴露强度和早期肾损害之间存在正相关性(见表)。
本例患者作为有机溶剂中毒的典型病例,长期接触有机防锈剂后出现肾功能恶化和大量蛋白尿,病理显示小管间质受到严重损伤,并伴有肾小球足突细胞病变。提示有机溶剂对肾小管间质和肾小球均造成损害。有机溶剂的致病机制尚不清楚。目前认为有机溶剂有直接肾小管毒性,可导致肾小管毁损;还破坏和抑制免疫系统,致使机体清除抗原功能障碍,导致免疫复合物性肾炎,以及自身免疫现象和自身抗体产生。有机毒物不仅可以直接导致肾损害,还会造成原有基础肾脏疾病(如糖尿病肾病、高血压肾损害等)的加重、恶化。此外,并非所有接触有机溶剂的人都会出现肾脏病,表明遗传易感性对发病人群具有重要的选择作用。
, 百拇医药
本例患者肾小管间质病变相对重,表现为肾小管严重毁损,这与有机溶剂对小管产生的直接毒性作用有关;而且多种自身抗体阳性,肾间质大量炎症细胞浸润,肾小球内浸润细胞也显著增多,提示患者机体以及肾脏局部已存在免疫紊乱(活化)状态和自身免疫反应;患者接受大剂量激素冲击治疗后肾功能曾短期出现好转,然而对于有机溶剂已造成的严重肾小管间质损害和机体免疫功能紊乱,大剂量激素最终未能扭转严重的肾脏损害。
诊断和治疗
有机溶剂相关性肾病目前尚无完善的诊断标准。该病表现的明显肾小管间质病变(早期可表现为急性肾小管坏死,后期为慢性间质性肾炎)是其重要特征。
此外,应重视肾小管间质功能指标的检测,如重吸收功能(各种尿酶、尿糖、尿氨基酸、尿电解质等)、分泌功能(尿电解质)、尿浓缩功能和尿酸化功能等。该类疾病肾小球病变多表现为大量蛋白尿,由于同时伴有严重的肾小管间质病变,其尿蛋白谱分析可见大、中、小分子量的蛋白成分共存。因此,肾小管间质病变伴大量蛋白尿是诊断该类疾病的一个重要切入点。
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有机溶剂中毒还会导致自身免疫反应。对肾组织内存在免疫沉积物的患者应注意检测自身抗体,以鉴别是否合并自身免疫反应。
这类疾病至今尚无有效的治疗方法,因此重在预防。早期发现,尽早脱离毒物环境者会获得较好的预后。有机溶剂在体内有蓄积现象,即使停止接触仍难以改善疾病的预后。本例在接触有机溶剂后出现肾功能不全,虽经积极的免疫抑制剂治疗,但肾功能未能恢复。
小 结
有机溶剂中毒性肾病临床具有小管间质病变伴大量蛋白尿的特点,部分患者会伴有自身免疫性现象,这给我们的诊断提供了线索。临床上遇到此类肾小管间质病变严重的患者应考虑是否存在有机溶剂中毒的可能。该病的诊断指标尚未确立,需要我们重视肾小管间质功能损害的全面检测,并积极研究新的指标(如尿酶、血和尿中毒物浓度测定等)。早期诊断、尽早脱离中毒环境是改善病人预后的重要因素。
表 不同类型有机溶剂对肾脏的损害
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有机溶剂名称
肾脏损害类型
芳香烃
ARF、GN
卤化烃
ARF
乙二醇
ARF
脂肪族芳香烃
GN
其他有机溶剂(未分类)
ARF、GN、MN
注:ARF=急性肾功能衰竭;GN=肾小球肾炎;MN=膜性肾病, http://www.100md.com
体格检查
体温37.2℃,血压146/92 mmHg。中度贫血貌,皮肤未见皮疹、出血点、紫癜及瘀斑,浅表淋巴结不大。心肺无异常;腹平软,肝脾肋下未触及,移动性浊音(-),肾区无叩痛,双下肢无水肿。
实验室检查
尿液 尿蛋白 3.5 g/24小时,尿蛋白电泳:高分子 4.4%,中分子 33.7%,小分子 62.5%,尿沉渣红细胞 4万/ml,多形性。尿嗜酸细胞0/ml。肾小管功能:NAG酶 46.5U/g·Cr,视黄醇结合蛋白(RBP)26.81mg/L,尿渗量 355 mOsm/kg·H2O。尿糖阴性,尿氨基酸定量正常,本周蛋白阴性。
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血液 血常规Hb 9.0 g/dl(正细胞正色素性),白细胞计数与分类、 血小板、网织红细胞均正常。
肝酶、胆碱酯酶、碱性磷酸酶正常。白蛋白 34.0 g/L,球蛋白 35.6 g/L;尿素氮 40.55 mg/dl,肌酐 4.70 mg/dl,尿酸 490 μmol/L,乳酸脱氢酶 103 U/L;血脂、血糖、血电解质正常。
抗核抗体(ANA)1:256阳性,抗dsDNA阴性,可提取性核抗原(ENA)抗体谱阴性。IgG 23.4 g/L(7~16 g/L),冷球蛋白411.6 mg/L(正常<192 mg/L)。C3 0.273 g/L(0.79~1.8 g/L),C4 0.0204 g/L(0.1~0.4 g/L),CRP 15.9 mg/L。抗心磷脂抗体(ACL)阳性。抗肾小球/肾小管基底膜(GBM/TBM)抗体阴性,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性。血CD4 151个/μl,CD8 138个/μl,比值 1.09。
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肝炎标志物阴性。骨髓细胞学检查示:增生性贫血。
双肾B超:左/右122 mm /122 mm,皮质厚度不清,皮质回声增强。
肾活检 光镜:见硬化的肾小球。小管间质病变较小球病变明显,间质小管数量明显减少,大量浸润细胞弥漫分布,以浆细胞为主。残存小管上皮细胞浊肿、基膜扭曲,少量小管炎及蛋白管型。间质中度增宽、水肿,有的区域纤维化。(见图1、2)
电镜:系膜区增宽,偶见电子致密物。肾小球毛细血管袢开放不佳,GBM可见扭曲,内皮下及上皮侧未见电子致密物。足突广泛性融合,足细胞胞浆内细胞器减少,胞浆密度减低。间质小管数量明显减少,残存小管基膜显著增厚、扭曲,其间可见散在的点状或小团块状的中高密度电子致密物沉积,呈不连续分布。间质胶原成分增多,较多淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞及成纤维细胞(图3)。
免疫荧光:肾小球IgG+、IgA+、IgM+、C3++、C1q+,弥漫分布,呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢,C4阴性。C1q管间毛细血管呈局灶阳性分布,Fibrin阴性。
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【分析】该患者为中年男性,临床表现为反复恶心呕吐、蛋白尿和严重肾功能减退;肾活检病理显示肾小管间质和肾小球均存在病变,以小管间质病变更显著,表现为间质大量炎症细胞浸润,小管毁损;电镜肾小球内未见电子致密物沉积,可见足细胞广泛足突融合,胞浆细胞器减少。
结合上述特点,诊断需要考虑急性过敏性间质性肾炎、感染导致的间质性肾炎、自身免疫疾病相关的肾损害、肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎(TINU)综合征等。患者起病前并无特殊服药史,无发热、皮疹等全身过敏表现,不支持药物导致的急性过敏性间质性肾炎;亦无感染诱因,因此不符合感染导致的间质性肾炎;TINU综合征多发于年轻女性,部分患者存在眼葡萄膜炎,本例眼科检查未见葡萄膜炎,亦不符合TINU综合征。
该患者血清学检查发现自身抗体阳性,伴低补体血症,因此我们曾考虑是否有自身免疫性疾病的可能。狼疮性肾炎大多损害肾小球,女性居多,表现为免疫复合物介导的肾小球肾炎;然而该患者系中年男性,肾损害以小管间质为重,无面部红斑、关节痛等肾外表现,电镜检查肾小球未见电子致密物沉积,可除外免疫因素介导的肾小球肾炎;故无论从流行病学、临床表现还是病理特征分析,都不支持系统性红斑狼疮。干燥综合征肾损害虽常以小管间质病变为主,部分患者可出现间质性肾炎,但该患者并无眼干、口干症状,血ENA抗体谱阴性,可排除干燥综合征。
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那么该患者为何存在如此严重的肾小管间质病变?多项自身抗体阳性和低补体血症的表现应如何解释?我们注意到,该患者具有小管间质病变相对重的特点,且临床伴有与肾功能恶化程度不相符的胃肠道症状,提示需要注意中毒的可能。患者的这一特点促使我们进一步追问其个人史。
追问个人史:该患者为汽车厂工人,在工作环境中长期接触有机防锈剂(由乳化剂、稳定剂——三乙醇胺、低级烃、芳香烃类组成)达5年。近年来工作中曾反复出现恶心、纳差症状。患者同事(男,34岁)亦发现蛋白尿、肾功能衰竭,行血液透析治疗13个月后死亡。
已有接触重金属或有机物等造成不同类型肾脏病的文献报告。该患者在工作中有明确的有机溶剂接触史,且同样工种的同事亦有类似症状发生,结合其临床和病理特点,考虑诊断为有机溶剂相关性肾损害。
治疗经过
入院后给予病人甲泼尼龙0.5 g×3天冲击治疗,后续以小剂量泼尼松维持治疗,患者恶心、呕吐症状缓解,治疗2周后血肌酐降至2.5 mg/dl,但出院5个月再次出现恶心、呕吐,复查血肌酐升至4.0 mg/dl。复查肾活检显示间质仍见较多浸润细胞,但小管间质慢性化病变加重,小管萎缩且数量明显减少,间质中至重度纤维化。门诊随访2个月,患者尿量正常,血肌酐波动于4.0~5.0 mg/dl。
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最后诊断:继发性肾脏疾病,有机溶剂相关性肾病,慢性肾功能不全(CKD4期)
【讨论】这是一例接触有机溶剂后出现反复恶心呕吐、蛋白尿和严重肾功能减退的特殊病例,肾活检显示间质大量炎症细胞浸润,并出现严重的小管毁损和间质纤维化。该病例的特殊性使我们最初对诊断产生困惑,后追问到有机溶剂接触史,疾病诊断方有线索。我们体会到仔细追问病史,尤其是有机溶剂等化学物质接触史的重要性。
自1975年以来已有多项有关有机溶剂肾毒性的病例研究报告。这些研究高度提示了碳氢化合物和肾脏疾病的相关性。比利时肾脏病学会曾统计,22%以上的终末期肾脏病来源于化学毒物。事实上欧美等发达工业国家关于职业暴露导致的化学物质中毒性肾病的报道多集中于20世纪90年代前,近年来由于职业防护意识的提高,已经少有报道。但我国作为发展中国家,工业化正飞速发展,劳动者接触有机溶剂等化学毒物的机会增多,应重视对这类肾脏疾病的预防和诊治。
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有机溶剂是最易接触到的化学毒物,工业环境和家庭、办公场所均有接触机会,如地板胶、油漆、清洁剂、杀虫剂和汽油等。有机溶剂可通过呼吸道(吸入)、消化道(食入)或经皮肤(接触)等三种方式进入人体。有机溶剂通过皮肤进入人体比吸入方式造成的危害更大。
有机溶剂的肾毒性
不同有机溶剂的理化性质不一,会对肾脏造成不同的损害。既可导致抗GBM肾炎、膜性肾病、增殖性肾炎等肾小球疾病,又可以造成急性肾小管坏死、急性或慢性间质性肾炎等小管间质疾病。如卤化碳氢化合物、醇类和芳香族碳氢化合物容易导致急性肾衰;汽油接触与肺肾综合征的发病相关;Yaqoob等发现脂肪族、卤化或芳香族、氧化性有机物导致IgA肾病的风险显著增高,其随后又进一步发现碳氢化合物的暴露强度和早期肾损害之间存在正相关性(见表)。
本例患者作为有机溶剂中毒的典型病例,长期接触有机防锈剂后出现肾功能恶化和大量蛋白尿,病理显示小管间质受到严重损伤,并伴有肾小球足突细胞病变。提示有机溶剂对肾小管间质和肾小球均造成损害。有机溶剂的致病机制尚不清楚。目前认为有机溶剂有直接肾小管毒性,可导致肾小管毁损;还破坏和抑制免疫系统,致使机体清除抗原功能障碍,导致免疫复合物性肾炎,以及自身免疫现象和自身抗体产生。有机毒物不仅可以直接导致肾损害,还会造成原有基础肾脏疾病(如糖尿病肾病、高血压肾损害等)的加重、恶化。此外,并非所有接触有机溶剂的人都会出现肾脏病,表明遗传易感性对发病人群具有重要的选择作用。
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本例患者肾小管间质病变相对重,表现为肾小管严重毁损,这与有机溶剂对小管产生的直接毒性作用有关;而且多种自身抗体阳性,肾间质大量炎症细胞浸润,肾小球内浸润细胞也显著增多,提示患者机体以及肾脏局部已存在免疫紊乱(活化)状态和自身免疫反应;患者接受大剂量激素冲击治疗后肾功能曾短期出现好转,然而对于有机溶剂已造成的严重肾小管间质损害和机体免疫功能紊乱,大剂量激素最终未能扭转严重的肾脏损害。
诊断和治疗
有机溶剂相关性肾病目前尚无完善的诊断标准。该病表现的明显肾小管间质病变(早期可表现为急性肾小管坏死,后期为慢性间质性肾炎)是其重要特征。
此外,应重视肾小管间质功能指标的检测,如重吸收功能(各种尿酶、尿糖、尿氨基酸、尿电解质等)、分泌功能(尿电解质)、尿浓缩功能和尿酸化功能等。该类疾病肾小球病变多表现为大量蛋白尿,由于同时伴有严重的肾小管间质病变,其尿蛋白谱分析可见大、中、小分子量的蛋白成分共存。因此,肾小管间质病变伴大量蛋白尿是诊断该类疾病的一个重要切入点。
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有机溶剂中毒还会导致自身免疫反应。对肾组织内存在免疫沉积物的患者应注意检测自身抗体,以鉴别是否合并自身免疫反应。
这类疾病至今尚无有效的治疗方法,因此重在预防。早期发现,尽早脱离毒物环境者会获得较好的预后。有机溶剂在体内有蓄积现象,即使停止接触仍难以改善疾病的预后。本例在接触有机溶剂后出现肾功能不全,虽经积极的免疫抑制剂治疗,但肾功能未能恢复。
小 结
有机溶剂中毒性肾病临床具有小管间质病变伴大量蛋白尿的特点,部分患者会伴有自身免疫性现象,这给我们的诊断提供了线索。临床上遇到此类肾小管间质病变严重的患者应考虑是否存在有机溶剂中毒的可能。该病的诊断指标尚未确立,需要我们重视肾小管间质功能损害的全面检测,并积极研究新的指标(如尿酶、血和尿中毒物浓度测定等)。早期诊断、尽早脱离中毒环境是改善病人预后的重要因素。
表 不同类型有机溶剂对肾脏的损害
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有机溶剂名称
肾脏损害类型
芳香烃
ARF、GN
卤化烃
ARF
乙二醇
ARF
脂肪族芳香烃
GN
其他有机溶剂(未分类)
ARF、GN、MN
注:ARF=急性肾功能衰竭;GN=肾小球肾炎;MN=膜性肾病, http://www.100md.com