Survivin-肿瘤基因治疗的新靶点
Survivin - the new target of gene therapy for tumor
WEN Xian-hao, XU You-hua
[关键词] 肿瘤；Survivin基因；基因治疗
基因治疗的本质就是目的基因、载体与转染的问题，基因治疗的关键就是目的基因的选择。随着人类基因组计划的完成，已有不少的基因被发现及克隆，为肿瘤的基因治疗开拓了广阔的运用前景。但基因治疗仍存在许多有待解决的问题，如目的基因的选择、目的基因的组织及细胞特异性、高效率载体的选择等。本文所涉及的survivin是肿瘤基因治疗的新靶点，现就survivin的功能及与肿瘤的关系及其在肿瘤基因治疗中的作用作一综述。
1 survivin的分子结构及表达特性
suvivin基因是新近克隆的IAP(Inhibitor of apoptosis protein)家族的成员，定位于17q25，全长15kb，含4个外显子和3个内含子。编码的蛋白质由124个氨基酸组成，分子量为16.5KD。survivin与IAP家族的其他成员一样，也有杆状病毒重复结构(Baculovirus IAP Repeat,BIR),BIR是survivin发挥抗凋亡作用必需的结构。但不同的是survivin只含有一个BIR结构和一个羧基末端α螺旋结构，且羧基末端没有锌指结构[1]。survivin的表达具有细胞周期的特异性，选择性表达在细胞周期的G2/M期，在G2/M期表达基因内发现细胞周期依赖元件(CDE)和细胞周期同源结构域(CHR)存在于Survivin基因的启动子内，该基因的CDE/CHR盒调节G2/M期的细胞周期依赖基因表达，survivin的抗凋亡作用依赖于细胞周期的G2/M期的校正点。Survivin可与有丝分裂仿锤轴的微管结合，并被微管的运动所调节。survivin过度表达时，不能与微管分离，survivin则表现出持续抗凋亡的作用[2]。survivin在组织中的表达也具有它的独特之处。在胚胎组织及恶性肿瘤中普遍表达，如胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等；但在分化成熟的组织(除胎盘、增殖期子宫内膜、分泌期子宫内膜有微量表达外)及癌旁正常组织中无表达[3]。
2 survivin的功能
2.1 抗细胞凋亡的作用
细胞凋亡与增殖之间的动态平衡，对维持多细胞生物体的发育和稳态是至关重要的。细胞的凋亡主要有两个途径：线粒体途径及死亡受体途径。Bcl-2就是通过阻止线粒体细胞色素C释放入胞浆而发挥抗凋亡的作用，其抗凋亡作用是出现在凋亡途径的上游。而survivin抗凋亡的作用是通过抑制凋亡途径的下游部分发挥作用，即直接或间接抑制凋亡终末效应器caspase-3和caspase-7的活性；还可以通过诱导肿瘤坏死因子受体介导的NF-kB的活化发挥抗凋亡的作用[4]。研究表明survivin可抑制白细胞介素-3(IL-3)、Fas、Bax、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、caspase、抗肿瘤药物诱导的凋亡。在对胃癌、非小细胞肺癌、食道癌、结直肠癌、乳腺癌等的研究中发现，suvivin高表达的肿瘤细胞凋亡受阻，survivin阳性组的凋亡指数明显高于阴性组，且预后较差，复发率高。在直肠癌中，survivn高表达组的bcl-2阳性率明显高于survivin低表达组[5]。与凋亡有关的基因较多，有促进凋亡的也有抑制凋亡的，肿瘤的发生往往和这两者的比例失调有关。Takamizawa等在对儿童肾脏肿瘤的研究中发现，survivin与fas的mRNA比率越高肿瘤的复发率越高，且认为比率大于1.6者容易复发。通过基因转染的研究，发现survivin的抗凋亡作用还与p53有关。野生型p53可明显抑制survivin在多种细胞中的表达。Survivin的过度表达可以使细胞逃脱p53依赖的凋亡，而敲除survivin基因则可诱导，至少部分诱导p53依赖的凋亡[6]。
2.2 促进细胞增殖的作用
细胞的增殖异常同凋亡异常一样在肿瘤的发生学上占有重要的地位，恶性肿瘤细胞和胚胎组织一样呈现旺盛的增殖能力。Survivin有促进细胞增殖的作用。Sui等[7]为了解survivin的表达对肿瘤细胞增殖及临床疗效的影响，对103例卵巢肿瘤进行了分析。发现在恶性及交界性肿瘤中survivin的阳性率明显高于良性肿瘤(三者检出率分别为21.2%、47.8%、51.1%)；Survivin的表达与肿瘤细胞的增殖活性呈正相关；在卵巢肿瘤的发展过程及预后的判断中，survivin的过度表达起到了关键的作用。Sarela等在对胰腺癌的研究发现，88%(46/52)的病例survivin阳性，survivin与细胞的增殖和凋亡密切相关，在survivin阳性的病例，细胞的增殖指数明显高于阴性组。
2.3 对细胞分化的作用
细胞分化贯穿于高等生物个体的整个发育过程之中，肿瘤细胞往往存在分化过程的异常。细胞分化受多因素多水平的调节，但主要发生在转录水平的调控，与许多转录因子有关。Survivin是否对细胞的分化有作用，各学者的观点有所不同。Mori等在对survivin在白血病中表达的研究中发现，在31例急性髓系白血病及16例急性淋巴细胞白血病中，分别有17例及11例阳性表达survivin，其中M3型急性髓系白血病survivin表达水平最低；在慢性髓系白血病的慢性期没有检测到survivin的表达，而在7例急变期的病例中检测到survivin的表达；二甲亚砜、全反式维甲酸、肿瘤坏死因子可下调HL-60细胞的survivin表达水平。故认为survivin与造血细胞的分化及白血病的发生有关[8]。研究表明，成神经细胞瘤survivin的表达与组织学分类有关，组织学形态较差组的survivin阳性表达率较高，而组织学形态较佳组survivin阴性率较高。但在结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌中，survivn的表达与肿瘤的组织学类型、肿瘤大小、淋巴结转移无关[9]。
2.4 与多药耐药的关系
多药耐药是肿瘤化疗失败的重要原因之一，机制复杂，与多种基因及蛋白有关。研究发现，survivin也与肿瘤的多药耐药有关，survivin高表达与肿瘤的多药耐药呈正相关。对阿霉素耐药的k562细胞survivin的mRNA水平是亲代k562细胞的1.7倍[10]。Notarbartolo等对HL-60细胞耐药机制的研究中发现，HL-60/R(耐阿霉素细胞株)中survivin的mRNA水平明显增高，柔红霉素可以下调HL-60细胞的survivin水平，但对HL-60R的survivin的表达无影响；而在HL-60及HL-60R中，p53和bcl-2的表达水平无显著性差异，p-糖蛋白的逆转剂维拉帕米也只能部分逆转多药耐药细胞对柔红霉素诱导的凋亡的耐受性。故认为survivin高表达也是引起肿瘤多药耐药的原因之一。
3 survivin在肿瘤基因治疗中的应用
survivin因其选择性表达于肿瘤组织，而在正常分化成熟的组织中无表达，被认为是肿瘤治疗的理想靶点，已有不少学者致力于研究针对survivin的反义cDNA、寡核苷酸及survivin基因突变的潜在作用。反义技术是运用碱基互补配对的原则，设计出能与靶基因特定区域结合的RNA或DNA，以影响靶基因的表达，抑制其功能。Shen等研究发现，转染survivin的天然反义链：效应细胞蛋白酶受体(EPR-1)，能使结肠癌细胞中survivin的表达降低，从而抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、提高细胞对化疗药物的敏感性；还发现皮下肿瘤在转染EPR-1后体积明显缩小，如果与抗肿瘤药物联用更能增加其效果。反义survivin转染HeLa细胞可降低细胞survivin的表达水平，同时可诱导Hela细胞的凋亡、抑制其增殖[11]。Olie等针对survivin的mRNA设计了六条反义寡核苷酸，转染肺癌细胞A549，发现针对mRNA第232-251位核苷酸的反义寡核苷酸下调A549细胞survivin表达水平的效果最好。用MTT法检测证实转染后A549细胞的增殖活性降低；反义survivin同时促进A549细胞的凋亡，转染了反义survivin的A549细胞对依托泊甙的敏感性提高。Choi等针对survivin的mRNA设计了两种锤头型核酶(RZ-1，RZ-2)，将核酶基序克隆到无复制能力的腺病毒载体内并转染乳腺癌细胞MCF-7。转染腺病毒编码的核酶后survivin的mRNA及蛋白表达水平均显著降低，同时核酶对survivin基因的抑制能促进细胞的凋亡及增强细胞对依托泊甙的敏感性。Survivin突变序列转染Hela细胞后能逆转Hela细胞的恶性程度，促进Hela细胞的凋亡；转染后cyclinD1表达降低可能是此逆转作用中的关键所在[12]。
现在新的基因治疗技术RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术已不断运用于肿瘤的研究。RNAi是一种双链RNA分子在mRNA水平关闭相应序列基因的表达或使其沉默的过程。Fire等[13]发现双链RNA在封闭基因的作用上要比单一的反义RNA有效得多。Williams等为了证实结直肠癌生长过程中基因调节的重要性，用RNA干扰技术阻断几种在结肠癌细胞株HCT116中高表达的基因。结果发现，运用RNA干扰可抑制survivin基因的表达，进而能抑制细胞株及体内肿瘤移植物的增殖。
Survivin在很多肿瘤中高表达，这一特征使它成为T细胞免疫的靶点。现已经证实，从survivin蛋白中分离出的HLA-A2结合肽具有诱导肿瘤病人特异性T 细胞免疫的功能。Zeis等[14]用转染了survivin mRNA的自体树突状细胞刺激外周血单个核细胞产生了survivin特异性细胞毒性T细胞(CTLs)，这些CTLs对血液系统肿瘤细胞株及从急性髓细胞白血病病人分离的原代肿瘤细胞都具有细胞毒性；同时发现，给survivin阳性淋巴瘤的荷瘤小鼠接种转染了survivin mRNA的树突状细胞后，小鼠生存时间明显延长。可见，survivin可作为抗肿瘤抗原，为肿瘤的免疫基因治疗提供了新的策略。
survivin作为新的抗凋亡基因，同时具有促进增殖的作用，在肿瘤的发生、发展中起重要作用。因其选择性表达于肿瘤组织，可作为肿瘤基因治疗的特异性靶点，为肿瘤的基因治疗开辟了新的途径。
[参考文献]
[1] Ambrosini G,Adida C,Altieri DC.A novel anti-apoptosis gene,survivin,expressed in cancer and lymphoma[J].Nat Med,1997,3(8):917-921.
[2] Li F,Ambrosini G,Chu EY, et al. Control of apoptosis and mitotic spindle checkpoint by survivin [J].Nature,1998,396(6771):580-584.
[3] Kim PJ,Plescia J,Clevers H, et al. Survivin and molecular pathogenesis of colorectal cancer[J].Lancet,2003,362(9379):205-209.
[4] Deveraux QL,Reed JC. IAP family proteins-suppressors of apoptosis[J].Genes ,1999,13(3):239-252.
[5] Hofmann HS,Simm A,Hammer A, et al. Expression of inhibitors of apoptosis(IAP) protein in non-small cell human lung cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2002,128(10):554-560.
[6] Mirza A,McGuirk M,Hockenberry TN, et al. Human survivin is negatively regulated by wide-type p53 and participates p53-dependent apoptotic pathway[J].Oncogene,2002,21(17):2613-2622.
[7]Sui L,Dong Y,Ohno M, et al. Survivin expression and its correlation with cell proliferation and prognosis in epithelial ovarian tumors[J].Int J Oncol,2002,21(2):315-320.
[8] Mori A,Wada H,Nishimura Y, et al. Expression of the apoptosis gene survivin in human leukemia[J].Int J Hematol,2002,75(2):161-165.
[9] Tanaka K,Iwamoto S,Gon G, et al. Expression of survivin and its relationship to loss of apoptosis in breast carcinomas[J].Clin Cancer Res,2000,6(1):127-134.
[10] Moriai R,Asanuma K,Kobayashi D, et al. Quantitative analysis of the anti-apoptotic gene survivin expression in malignant haematopoitetic cells[J].Anticancer Res,2001,21(1B):595-600.
[11] Shen C,Buck A,Polat B, et al. Downregulation of survivin expression by induction of the effector cell protease receptor-1 reduces tumor growth potential and results in an increased sensitivity to anticancer agents in human colon cancer[J].Cancer Gene Ther,2003,10(5):403-410.
[12] Zhu HX,Zhou CQ,Zhang G, et al. Survivin mutants reverse the malignancy of Hela cells[J].Ai Zheng,2003,22(5):467-470.
[13] Fire A,Xu S,Montgomery MK, et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans[J].Nature,1998,391(6669):806-811.
[14] Zeis M,Siegel S,Wagner A, et al. Generation of cytotoxic resposes in mice and human individuals against hematological malignancies using survivin-RNA-transfected dendritic cells[J].J Immunol,2003,170(11):5391-5397.
(重庆医科大学儿童医院血液肿瘤科,重庆 400014)
(编辑:邱全光), 百拇医药(温贤浩, 徐酉华)
WEN Xian-hao, XU You-hua
[关键词] 肿瘤；Survivin基因；基因治疗
基因治疗的本质就是目的基因、载体与转染的问题，基因治疗的关键就是目的基因的选择。随着人类基因组计划的完成，已有不少的基因被发现及克隆，为肿瘤的基因治疗开拓了广阔的运用前景。但基因治疗仍存在许多有待解决的问题，如目的基因的选择、目的基因的组织及细胞特异性、高效率载体的选择等。本文所涉及的survivin是肿瘤基因治疗的新靶点，现就survivin的功能及与肿瘤的关系及其在肿瘤基因治疗中的作用作一综述。
1 survivin的分子结构及表达特性
suvivin基因是新近克隆的IAP(Inhibitor of apoptosis protein)家族的成员，定位于17q25，全长15kb，含4个外显子和3个内含子。编码的蛋白质由124个氨基酸组成，分子量为16.5KD。survivin与IAP家族的其他成员一样，也有杆状病毒重复结构(Baculovirus IAP Repeat,BIR),BIR是survivin发挥抗凋亡作用必需的结构。但不同的是survivin只含有一个BIR结构和一个羧基末端α螺旋结构，且羧基末端没有锌指结构[1]。survivin的表达具有细胞周期的特异性，选择性表达在细胞周期的G2/M期，在G2/M期表达基因内发现细胞周期依赖元件(CDE)和细胞周期同源结构域(CHR)存在于Survivin基因的启动子内，该基因的CDE/CHR盒调节G2/M期的细胞周期依赖基因表达，survivin的抗凋亡作用依赖于细胞周期的G2/M期的校正点。Survivin可与有丝分裂仿锤轴的微管结合，并被微管的运动所调节。survivin过度表达时，不能与微管分离，survivin则表现出持续抗凋亡的作用[2]。survivin在组织中的表达也具有它的独特之处。在胚胎组织及恶性肿瘤中普遍表达，如胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等；但在分化成熟的组织(除胎盘、增殖期子宫内膜、分泌期子宫内膜有微量表达外)及癌旁正常组织中无表达[3]。
2 survivin的功能
2.1 抗细胞凋亡的作用
细胞凋亡与增殖之间的动态平衡，对维持多细胞生物体的发育和稳态是至关重要的。细胞的凋亡主要有两个途径：线粒体途径及死亡受体途径。Bcl-2就是通过阻止线粒体细胞色素C释放入胞浆而发挥抗凋亡的作用，其抗凋亡作用是出现在凋亡途径的上游。而survivin抗凋亡的作用是通过抑制凋亡途径的下游部分发挥作用，即直接或间接抑制凋亡终末效应器caspase-3和caspase-7的活性；还可以通过诱导肿瘤坏死因子受体介导的NF-kB的活化发挥抗凋亡的作用[4]。研究表明survivin可抑制白细胞介素-3(IL-3)、Fas、Bax、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、caspase、抗肿瘤药物诱导的凋亡。在对胃癌、非小细胞肺癌、食道癌、结直肠癌、乳腺癌等的研究中发现，suvivin高表达的肿瘤细胞凋亡受阻，survivin阳性组的凋亡指数明显高于阴性组，且预后较差，复发率高。在直肠癌中，survivn高表达组的bcl-2阳性率明显高于survivin低表达组[5]。与凋亡有关的基因较多，有促进凋亡的也有抑制凋亡的，肿瘤的发生往往和这两者的比例失调有关。Takamizawa等在对儿童肾脏肿瘤的研究中发现，survivin与fas的mRNA比率越高肿瘤的复发率越高，且认为比率大于1.6者容易复发。通过基因转染的研究，发现survivin的抗凋亡作用还与p53有关。野生型p53可明显抑制survivin在多种细胞中的表达。Survivin的过度表达可以使细胞逃脱p53依赖的凋亡，而敲除survivin基因则可诱导，至少部分诱导p53依赖的凋亡[6]。
2.2 促进细胞增殖的作用
细胞的增殖异常同凋亡异常一样在肿瘤的发生学上占有重要的地位，恶性肿瘤细胞和胚胎组织一样呈现旺盛的增殖能力。Survivin有促进细胞增殖的作用。Sui等[7]为了解survivin的表达对肿瘤细胞增殖及临床疗效的影响，对103例卵巢肿瘤进行了分析。发现在恶性及交界性肿瘤中survivin的阳性率明显高于良性肿瘤(三者检出率分别为21.2%、47.8%、51.1%)；Survivin的表达与肿瘤细胞的增殖活性呈正相关；在卵巢肿瘤的发展过程及预后的判断中，survivin的过度表达起到了关键的作用。Sarela等在对胰腺癌的研究发现，88%(46/52)的病例survivin阳性，survivin与细胞的增殖和凋亡密切相关，在survivin阳性的病例，细胞的增殖指数明显高于阴性组。
2.3 对细胞分化的作用
细胞分化贯穿于高等生物个体的整个发育过程之中，肿瘤细胞往往存在分化过程的异常。细胞分化受多因素多水平的调节，但主要发生在转录水平的调控，与许多转录因子有关。Survivin是否对细胞的分化有作用，各学者的观点有所不同。Mori等在对survivin在白血病中表达的研究中发现，在31例急性髓系白血病及16例急性淋巴细胞白血病中，分别有17例及11例阳性表达survivin，其中M3型急性髓系白血病survivin表达水平最低；在慢性髓系白血病的慢性期没有检测到survivin的表达，而在7例急变期的病例中检测到survivin的表达；二甲亚砜、全反式维甲酸、肿瘤坏死因子可下调HL-60细胞的survivin表达水平。故认为survivin与造血细胞的分化及白血病的发生有关[8]。研究表明，成神经细胞瘤survivin的表达与组织学分类有关，组织学形态较差组的survivin阳性表达率较高，而组织学形态较佳组survivin阴性率较高。但在结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌中，survivn的表达与肿瘤的组织学类型、肿瘤大小、淋巴结转移无关[9]。
2.4 与多药耐药的关系
多药耐药是肿瘤化疗失败的重要原因之一，机制复杂，与多种基因及蛋白有关。研究发现，survivin也与肿瘤的多药耐药有关，survivin高表达与肿瘤的多药耐药呈正相关。对阿霉素耐药的k562细胞survivin的mRNA水平是亲代k562细胞的1.7倍[10]。Notarbartolo等对HL-60细胞耐药机制的研究中发现，HL-60/R(耐阿霉素细胞株)中survivin的mRNA水平明显增高，柔红霉素可以下调HL-60细胞的survivin水平，但对HL-60R的survivin的表达无影响；而在HL-60及HL-60R中，p53和bcl-2的表达水平无显著性差异，p-糖蛋白的逆转剂维拉帕米也只能部分逆转多药耐药细胞对柔红霉素诱导的凋亡的耐受性。故认为survivin高表达也是引起肿瘤多药耐药的原因之一。
3 survivin在肿瘤基因治疗中的应用
survivin因其选择性表达于肿瘤组织，而在正常分化成熟的组织中无表达，被认为是肿瘤治疗的理想靶点，已有不少学者致力于研究针对survivin的反义cDNA、寡核苷酸及survivin基因突变的潜在作用。反义技术是运用碱基互补配对的原则，设计出能与靶基因特定区域结合的RNA或DNA，以影响靶基因的表达，抑制其功能。Shen等研究发现，转染survivin的天然反义链：效应细胞蛋白酶受体(EPR-1)，能使结肠癌细胞中survivin的表达降低，从而抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、提高细胞对化疗药物的敏感性；还发现皮下肿瘤在转染EPR-1后体积明显缩小，如果与抗肿瘤药物联用更能增加其效果。反义survivin转染HeLa细胞可降低细胞survivin的表达水平，同时可诱导Hela细胞的凋亡、抑制其增殖[11]。Olie等针对survivin的mRNA设计了六条反义寡核苷酸，转染肺癌细胞A549，发现针对mRNA第232-251位核苷酸的反义寡核苷酸下调A549细胞survivin表达水平的效果最好。用MTT法检测证实转染后A549细胞的增殖活性降低；反义survivin同时促进A549细胞的凋亡，转染了反义survivin的A549细胞对依托泊甙的敏感性提高。Choi等针对survivin的mRNA设计了两种锤头型核酶(RZ-1，RZ-2)，将核酶基序克隆到无复制能力的腺病毒载体内并转染乳腺癌细胞MCF-7。转染腺病毒编码的核酶后survivin的mRNA及蛋白表达水平均显著降低，同时核酶对survivin基因的抑制能促进细胞的凋亡及增强细胞对依托泊甙的敏感性。Survivin突变序列转染Hela细胞后能逆转Hela细胞的恶性程度，促进Hela细胞的凋亡；转染后cyclinD1表达降低可能是此逆转作用中的关键所在[12]。
现在新的基因治疗技术RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术已不断运用于肿瘤的研究。RNAi是一种双链RNA分子在mRNA水平关闭相应序列基因的表达或使其沉默的过程。Fire等[13]发现双链RNA在封闭基因的作用上要比单一的反义RNA有效得多。Williams等为了证实结直肠癌生长过程中基因调节的重要性，用RNA干扰技术阻断几种在结肠癌细胞株HCT116中高表达的基因。结果发现，运用RNA干扰可抑制survivin基因的表达，进而能抑制细胞株及体内肿瘤移植物的增殖。
Survivin在很多肿瘤中高表达，这一特征使它成为T细胞免疫的靶点。现已经证实，从survivin蛋白中分离出的HLA-A2结合肽具有诱导肿瘤病人特异性T 细胞免疫的功能。Zeis等[14]用转染了survivin mRNA的自体树突状细胞刺激外周血单个核细胞产生了survivin特异性细胞毒性T细胞(CTLs)，这些CTLs对血液系统肿瘤细胞株及从急性髓细胞白血病病人分离的原代肿瘤细胞都具有细胞毒性；同时发现，给survivin阳性淋巴瘤的荷瘤小鼠接种转染了survivin mRNA的树突状细胞后，小鼠生存时间明显延长。可见，survivin可作为抗肿瘤抗原，为肿瘤的免疫基因治疗提供了新的策略。
survivin作为新的抗凋亡基因，同时具有促进增殖的作用，在肿瘤的发生、发展中起重要作用。因其选择性表达于肿瘤组织，可作为肿瘤基因治疗的特异性靶点，为肿瘤的基因治疗开辟了新的途径。
[参考文献]
[1] Ambrosini G,Adida C,Altieri DC.A novel anti-apoptosis gene,survivin,expressed in cancer and lymphoma[J].Nat Med,1997,3(8):917-921.
[2] Li F,Ambrosini G,Chu EY, et al. Control of apoptosis and mitotic spindle checkpoint by survivin [J].Nature,1998,396(6771):580-584.
[3] Kim PJ,Plescia J,Clevers H, et al. Survivin and molecular pathogenesis of colorectal cancer[J].Lancet,2003,362(9379):205-209.
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[7]Sui L,Dong Y,Ohno M, et al. Survivin expression and its correlation with cell proliferation and prognosis in epithelial ovarian tumors[J].Int J Oncol,2002,21(2):315-320.
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[9] Tanaka K,Iwamoto S,Gon G, et al. Expression of survivin and its relationship to loss of apoptosis in breast carcinomas[J].Clin Cancer Res,2000,6(1):127-134.
[10] Moriai R,Asanuma K,Kobayashi D, et al. Quantitative analysis of the anti-apoptotic gene survivin expression in malignant haematopoitetic cells[J].Anticancer Res,2001,21(1B):595-600.
[11] Shen C,Buck A,Polat B, et al. Downregulation of survivin expression by induction of the effector cell protease receptor-1 reduces tumor growth potential and results in an increased sensitivity to anticancer agents in human colon cancer[J].Cancer Gene Ther,2003,10(5):403-410.
[12] Zhu HX,Zhou CQ,Zhang G, et al. Survivin mutants reverse the malignancy of Hela cells[J].Ai Zheng,2003,22(5):467-470.
[13] Fire A,Xu S,Montgomery MK, et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans[J].Nature,1998,391(6669):806-811.
[14] Zeis M,Siegel S,Wagner A, et al. Generation of cytotoxic resposes in mice and human individuals against hematological malignancies using survivin-RNA-transfected dendritic cells[J].J Immunol,2003,170(11):5391-5397.
(重庆医科大学儿童医院血液肿瘤科,重庆 400014)
(编辑:邱全光), 百拇医药(温贤浩, 徐酉华)