支扩宁合剂对支气管扩张症大鼠中性粒细胞弹性蛋白酶的作用
摘要：目的：研究支扩宁合剂对支气管扩张症模型中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)的作用，探讨支扩宁合剂疗效机理。方法：建立SD大鼠支气管扩张症模型，观察呼吸道冲洗液中性粒细胞弹性蛋白酶含量及支扩宁合剂干预后的变化，探讨它们在支气管扩张症发病中的地位及支扩宁合剂的干预效果。结果：支扩宁合剂明显降低NE含量(P<0.01)。结论：支扩宁合剂能显著减少支气管扩张症气道中NE释放，抑制其蛋白分解活性，这可能是其疗效机理之一，有进一步研究开发价值。
关键词：支扩宁合剂；支气管扩张症；实验研究；动物模型 ；中性粒细胞弹性蛋白酶
Effect of Zhikuoning Decoction on Neutrophil Elastase of Animal Model with Bronchiectasis
WU Qibiao, SUN Zikai, CAO Shihong, WAN Yigang
(1.First Clinical College,Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Nanjing, 210029, China; 2.Jiangsu Provincial Hospital of TCM, Nanjing 210029, China; 3.Nanjing Gulou Hospital, Nanjing 210008, China)
Abstract:Objective:To investigate the role of neutrophil elastase(NE) in the pathogenesis of bronchiectasis and the effect of Zhikuoning Decoction(a TCM prescription) on it;to assess and explain the therapeutical efficacy of Zhikuoning Decoction on bronchiectasis.Methods:Animal model was established by intra-bronchial injection with Pseudomonas Aeruginosa.The effect of Zhikuoning Decoction on animal model was investigated by analyzing NE content in BALF and the change of it after being treated with Zhikuoning Decoction,compared with ofloxacin.Results:Zhikuoning Decoction is better than ofloxacin to lower NE. Conclusion:Zhikuoning Decoction has satisfactory effect in lowering the release of NE,thus suppressing its proteolytic action.It is worth of the further investigation and wider clinical application.
Key words:Zhikuoning Decoction; Bronchiectasis; Experimental research; Animal model; Neutrophil elastase
支气管扩张症(bronchiectasis，BE)的发病机制尚未完全清楚，但近年来研究认为潜在致病微生物建群(colonization)、慢性炎症和蛋白分解酶形成一个慢性的、持续的、复杂的交互作用，导致支气管树的进行性破坏[1]。
BE气道炎症反应以中性粒细胞移行及继发分泌多种引起组织损伤的炎症介质为特征[2，3]。中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)是中性粒细胞释放的重要炎症介质之一，可降解细胞外基质[4],造成支气管-肺组织破坏，NE约占全部蛋白分解酶总分解活力的80%，除分解弹性蛋白外,它还能分解胶原蛋白、蛋白多糖、纤维连接蛋白等。NE促进炎症、细菌感染迁延[5]，并引起粘液高分泌状态，其浓度及活性可反映该病的活动性和严重性[5，6]。因此，有学者提出，对BE应当针对炎症、NE、感染因素采取综合治疗，才能取得更好效果[5]。
因BE病程常迁延反复，长期疗程和细菌耐药性使抗生素的应用受到局限，而且抗生素治疗仅能在BE加重期控制气道感染，对慢性炎症和蛋白分解活动则几乎无效[7]；迄今为止，尚未找到一种理想的NE抑制剂应用于BE的防治。我们经临床观察及动物实验研究初步表明，支扩宁合剂对BE有较好的疗效，但其机理尚不清楚。本实验在中医药理论指导下，应用现代分子生物学技术,证实支扩宁合剂对BE动物模型NE的抑制作用，揭示了中药支扩宁合剂疗效机理的一个方面，报道如下。
1 实验材料
1.1 实验动物SD大鼠80只，体重185～220 g，雌雄不拘,由中国科学院上海实验动物中心提供，许可证号SCXK(沪)20020010。置于南京中医药大学SPF级实验室喂养。
1.2 细菌将标准绿脓杆菌菌株接种到培养基上,在37℃温育箱中培养24 h,用生理盐水冲洗数个典型菌落,按比浊法调整其浓度为105CFU·L1,配制绿脓杆菌液2 ml。由江苏省人民医院微生物室提供。
1.3 实验药品
1.3.1 支扩宁合剂3 000 ml(1.881 g/m1)，为复方中药制剂，由南京中医药大学第一附属医院制剂室提供。方剂组成：黄芩10 g,桑白皮10 g,杏仁10 g,枳壳10 g,郁金10 g,南沙参10 g,麦冬10 g,薏苡仁15 g,冬瓜仁15 g,全瓜蒌15 g,黛蛤散15 g,丹参15 g,白茅根30 g。该方为60 kg标准体重患者的有效治疗量,相当于生药2.917 g·kg1·d1,按陈奇[8]动物剂量换算公式,大鼠的等效量相当于生药18.81 g·kg1·d1。以200 g大鼠等效量的5倍(生药18.81 g·d1)为治疗量。
1.3.2 氧氟沙星液1 500 ml(0.016 g/m1)，北京制药厂,批号:020502。据报道[9]，人BE的氧氟沙星有效剂量为0.01 g·kg1·d1,按陈奇动物剂量的换算公式,大鼠的等效量相当于0.064 5 g·kg1·d1。以200 g大鼠等效量的5倍(0.064 5 g·d1)为治疗量。
1.4 实验试剂大鼠NEELISA试剂盒由美国TPI公司生产，上海朗卡公司代购。批号: 0903F3。
1.5 实验仪器
1.5.1 BIORAD550 酶标仪BIORAD公司。
1.5.2 TL-420型恒温水箱江苏姜堰天力医疗设备厂。
2 实验方法
2.1 支气管扩张症模型的建立按文献[10]方法造模，并按照其标准进行检验，符合支张病理特征，认为造模成功。
2.2 动物分组将SD大鼠随机分为4组,每组20只。造模后予中药支扩宁合剂治疗组(简称中药组，A组)；造模后予氧氟沙星治疗组(简称西药组，B组)；造模后予生理盐水对照组(简称模型组，C组)。
空白对照组(简称空白组，D组)：不作任何处理。
2.3 动物给药选择选择造模成功的中药组、西药组、模型组大鼠各15只,自造模第3周的第1天起，中药组、西药组、模型组分别以支扩宁合剂5 ml、氧氟沙星2 ml、生理盐水5 ml灌胃，2次/d，连续14 d。
空白对照组：不作任何处理，喂养28 d。
2.4 呼吸道冲洗液取材与处理第四周结束时，切开颈部皮肤，分离气管。穿刺插入静脉留置针，以生理盐水灌洗右肺支气管、肺泡，2～3 ml/次，反复4次，将回收的灌洗液离心(2 000 r/min×10 min，4℃)，上清液分装冻存备用。表1 4组大鼠呼吸道冲洗液NE含量比较(略)
2.5 统计学处理数据采用SPSS 11.0 for Windows统计分析软件，计量资料用F检验，所用数据以±s)表示。
3 结果
4 讨论
BE主要临床表现为慢性咳嗽、咯脓痰、咯血等，属中医学“咳嗽”“咯血”“肺痈”等范畴。
江苏省中医院中西医结合专业博士生导师曹世宏教授从事肺科医、教、研三十余载，对支气管扩张症尤为擅治，提出：“急则治标，泻火凉血为先；肺阴为体，滋阴润肺为本；澄本清源，清化行瘀为要；深痰固疾，持之以恒为贵”。在此原则指导下创立了“支扩宁合剂”。该方由《景岳全书》桑白皮汤、《统旨方》清金化痰汤演化而来。其中黄芩、桑白皮味苦气寒、清泻肺热。全瓜蒌、杏仁清热化痰、降气止咳。杏仁“止咳嗽，消痰润肺……”。薏苡仁、冬瓜仁健脾益气、化痰利湿、清热排脓，两药配伍取大黄牡丹汤、苇茎汤之意。枳壳、郁金理气宽胸、解郁行滞。白茅根、丹参清热凉血、活血化瘀。黛蛤散清肺化痰、凉肝止血。诸药合用共奏清热化痰、凉血行瘀、养阴润肺之功。
药理研究证实，黄芩活性成份黄芩苷可作为LTB4受体拮抗剂，抑制LTB4引起的中性粒细胞趋化反应[11]。黄芩甲醇提取物及黄芩苷、黄芩苷元和汉黄芩素可降低脂多糖诱导的IL1β合成50%以上[12]。丹参抑制肺泡巨噬细胞过度活化、减少炎性细胞浸润。体外实验证实丹参酮ⅡA对白细胞的游走趋化有明显的抑制作用,其抑制作用呈明显的剂量依赖性,并且有很好的直线相关性。丹参和丹参素对TNFα及IL6分泌有明显抑制作用[13]。中性粒细胞聚集是由致炎细胞因子TNFα，IL8，IL1β[14]及LTB4等介导的,黄芩、丹参等对这些细胞因子的抑制作用可降低BE气道中性粒细胞密度，从而使NE释放减少。另外，已证实丹参对弹性蛋白酶活性具有直接的抑制作用[15]。麦冬、白茅根等能增强机体免疫功能[16，17]。
本实验中，支扩宁合剂治疗组NE明显降低，与对照组相比，有非常显著性差异(P<0.01)；提示支扩宁合剂能明显减少NE释放，从而抑制BE气道中NE的蛋白分解活性。这可能是支扩宁合剂对BE有较好防治作用的机理之一。但是由于支扩宁合剂是一中药复方制剂，具体是何种成分对NE具有抑制作用及如何发挥作用尚有待于进一步研究。
参考文献：
[1]吴其标，曹世宏.中性粒细胞弹性蛋白酶在支扩发病中的作用及治疗对策[J].国外医学内科学分册，2004，12:519521.
[2]Schaaf B,Wieghorst A,Aries SP,et al.Neutrophil inflammation and activation in bronchiectasis: comparison with pneumonia and idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respiration, 2000，67(1):5259.
[3]Angrill J,Agusti C,de Celis R.Bacterial colonisation in patients with bronchiectasis: microbiological pattern and risk factors[J].Thorax,2002，57(1):1519.
[4]Palmgren MS,Deshazo RD,Carter RM,et al.Mechanisms of neutrophil damage to human alveolar extracellular matrix:the role of serine and metalloproteases[J].J Allergy Clin Immunol.1992，89(4):905915.
[5]Tsang Kenneth W,Chan Kwok-ning,Ho Pak-leung,et al.Sputum Elastase in Steady-State Bronchiectasis. Chest,2000，117(2):420426.
[6]吴其标，李素云，万毅刚，等.中性粒细胞弹性蛋白酶在支气管扩张症发病机制中的作用[J].中医药学刊，2003，21(10)：17221723.
[7]IpM,ShumD,LauderI,et al.Effect of antibiotics on sputum inflammatory contents in acute exacerbations of bronchiectasis[J].Respir Med.1993，87(6):449454.
[8]陈奇.中药药理研究方法学[M].北京:人民卫生出版社,1993：642643.
[9]施炜，肖国强.60例支气管扩张症痰培养和抗生素治疗的探讨[J].安徽医科大学学报，1997，32(4):404404.7
[10]万毅刚，曹世宏，毕建军，等.大鼠支气管扩张症模型的研制[J].上海实验动物科学,2000，20(2):6565.
[11]秦小卫，郑茂荣，牟贤龙，等.黄芩苷对白三烯B4引起的银屑病患者中性粒细胞趋化反应的影响[J].中华皮肤科杂志，1998，31(2):116116.
[12]Chung CP,Park JB,Bae KH.Pharmacological effects of methanolic extract from the root of Scutellaria baicalensis and its flavonoids on human gingival fibroblast[J].Planta Med,1995，61(2):150153.
[13]陈向荣,陆京伯,石汉平.丹参的药理作用研究新进展[J].2001，21(1):4444.
[14]Osika E,Cavaillon JM,Chadelat K,et al.Distinct sputum cytokine profiles in cystic fibrosis and other chronic inflammatory airway disease[J].Eur Respir J,1999，14:339346.
[15]周双文.丹参、川芎嗪抑制弹性蛋白酶活力及保护弹力纤维的实验研究[J].中华结核和呼吸杂志，1990，2：99101.
[16]雷载权.中药学[M].上海：上海科学技术出版社，1998：133307.
[17]张明生，姚强.白茅根研究进展[J].中医药信息，1997，12(4)：2425.
基金项目：江苏省科学技术厅社会发展项目(No.BS2002062)
作者简介：吴其标(1971)，男(汉族)，江苏盐城人，现任南京中医药大学第一临床医学院讲师，主治医师，博士学位，主要从事呼吸系统疾病研究.
(1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京210029；2.江苏省中医医院，江苏 南京210029；3.南京市鼓楼医院210008)
收稿日期：20050224, http://www.100md.com(吴其标 孙子凯，曹世宏，万毅刚)
关键词：支扩宁合剂；支气管扩张症；实验研究；动物模型 ；中性粒细胞弹性蛋白酶
Effect of Zhikuoning Decoction on Neutrophil Elastase of Animal Model with Bronchiectasis
WU Qibiao, SUN Zikai, CAO Shihong, WAN Yigang
(1.First Clinical College,Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Nanjing, 210029, China; 2.Jiangsu Provincial Hospital of TCM, Nanjing 210029, China; 3.Nanjing Gulou Hospital, Nanjing 210008, China)
Abstract:Objective:To investigate the role of neutrophil elastase(NE) in the pathogenesis of bronchiectasis and the effect of Zhikuoning Decoction(a TCM prescription) on it;to assess and explain the therapeutical efficacy of Zhikuoning Decoction on bronchiectasis.Methods:Animal model was established by intra-bronchial injection with Pseudomonas Aeruginosa.The effect of Zhikuoning Decoction on animal model was investigated by analyzing NE content in BALF and the change of it after being treated with Zhikuoning Decoction,compared with ofloxacin.Results:Zhikuoning Decoction is better than ofloxacin to lower NE. Conclusion:Zhikuoning Decoction has satisfactory effect in lowering the release of NE,thus suppressing its proteolytic action.It is worth of the further investigation and wider clinical application.
Key words:Zhikuoning Decoction; Bronchiectasis; Experimental research; Animal model; Neutrophil elastase
支气管扩张症(bronchiectasis，BE)的发病机制尚未完全清楚，但近年来研究认为潜在致病微生物建群(colonization)、慢性炎症和蛋白分解酶形成一个慢性的、持续的、复杂的交互作用，导致支气管树的进行性破坏[1]。
BE气道炎症反应以中性粒细胞移行及继发分泌多种引起组织损伤的炎症介质为特征[2，3]。中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)是中性粒细胞释放的重要炎症介质之一，可降解细胞外基质[4],造成支气管-肺组织破坏，NE约占全部蛋白分解酶总分解活力的80%，除分解弹性蛋白外,它还能分解胶原蛋白、蛋白多糖、纤维连接蛋白等。NE促进炎症、细菌感染迁延[5]，并引起粘液高分泌状态，其浓度及活性可反映该病的活动性和严重性[5，6]。因此，有学者提出，对BE应当针对炎症、NE、感染因素采取综合治疗，才能取得更好效果[5]。
因BE病程常迁延反复，长期疗程和细菌耐药性使抗生素的应用受到局限，而且抗生素治疗仅能在BE加重期控制气道感染，对慢性炎症和蛋白分解活动则几乎无效[7]；迄今为止，尚未找到一种理想的NE抑制剂应用于BE的防治。我们经临床观察及动物实验研究初步表明，支扩宁合剂对BE有较好的疗效，但其机理尚不清楚。本实验在中医药理论指导下，应用现代分子生物学技术,证实支扩宁合剂对BE动物模型NE的抑制作用，揭示了中药支扩宁合剂疗效机理的一个方面，报道如下。
1 实验材料
1.1 实验动物SD大鼠80只，体重185～220 g，雌雄不拘,由中国科学院上海实验动物中心提供，许可证号SCXK(沪)20020010。置于南京中医药大学SPF级实验室喂养。
1.2 细菌将标准绿脓杆菌菌株接种到培养基上,在37℃温育箱中培养24 h,用生理盐水冲洗数个典型菌落,按比浊法调整其浓度为105CFU·L1,配制绿脓杆菌液2 ml。由江苏省人民医院微生物室提供。
1.3 实验药品
1.3.1 支扩宁合剂3 000 ml(1.881 g/m1)，为复方中药制剂，由南京中医药大学第一附属医院制剂室提供。方剂组成：黄芩10 g,桑白皮10 g,杏仁10 g,枳壳10 g,郁金10 g,南沙参10 g,麦冬10 g,薏苡仁15 g,冬瓜仁15 g,全瓜蒌15 g,黛蛤散15 g,丹参15 g,白茅根30 g。该方为60 kg标准体重患者的有效治疗量,相当于生药2.917 g·kg1·d1,按陈奇[8]动物剂量换算公式,大鼠的等效量相当于生药18.81 g·kg1·d1。以200 g大鼠等效量的5倍(生药18.81 g·d1)为治疗量。
1.3.2 氧氟沙星液1 500 ml(0.016 g/m1)，北京制药厂,批号:020502。据报道[9]，人BE的氧氟沙星有效剂量为0.01 g·kg1·d1,按陈奇动物剂量的换算公式,大鼠的等效量相当于0.064 5 g·kg1·d1。以200 g大鼠等效量的5倍(0.064 5 g·d1)为治疗量。
1.4 实验试剂大鼠NEELISA试剂盒由美国TPI公司生产，上海朗卡公司代购。批号: 0903F3。
1.5 实验仪器
1.5.1 BIORAD550 酶标仪BIORAD公司。
1.5.2 TL-420型恒温水箱江苏姜堰天力医疗设备厂。
2 实验方法
2.1 支气管扩张症模型的建立按文献[10]方法造模，并按照其标准进行检验，符合支张病理特征，认为造模成功。
2.2 动物分组将SD大鼠随机分为4组,每组20只。造模后予中药支扩宁合剂治疗组(简称中药组，A组)；造模后予氧氟沙星治疗组(简称西药组，B组)；造模后予生理盐水对照组(简称模型组，C组)。
空白对照组(简称空白组，D组)：不作任何处理。
2.3 动物给药选择选择造模成功的中药组、西药组、模型组大鼠各15只,自造模第3周的第1天起，中药组、西药组、模型组分别以支扩宁合剂5 ml、氧氟沙星2 ml、生理盐水5 ml灌胃，2次/d，连续14 d。
空白对照组：不作任何处理，喂养28 d。
2.4 呼吸道冲洗液取材与处理第四周结束时，切开颈部皮肤，分离气管。穿刺插入静脉留置针，以生理盐水灌洗右肺支气管、肺泡，2～3 ml/次，反复4次，将回收的灌洗液离心(2 000 r/min×10 min，4℃)，上清液分装冻存备用。表1 4组大鼠呼吸道冲洗液NE含量比较(略)
2.5 统计学处理数据采用SPSS 11.0 for Windows统计分析软件，计量资料用F检验，所用数据以±s)表示。
3 结果
4 讨论
BE主要临床表现为慢性咳嗽、咯脓痰、咯血等，属中医学“咳嗽”“咯血”“肺痈”等范畴。
江苏省中医院中西医结合专业博士生导师曹世宏教授从事肺科医、教、研三十余载，对支气管扩张症尤为擅治，提出：“急则治标，泻火凉血为先；肺阴为体，滋阴润肺为本；澄本清源，清化行瘀为要；深痰固疾，持之以恒为贵”。在此原则指导下创立了“支扩宁合剂”。该方由《景岳全书》桑白皮汤、《统旨方》清金化痰汤演化而来。其中黄芩、桑白皮味苦气寒、清泻肺热。全瓜蒌、杏仁清热化痰、降气止咳。杏仁“止咳嗽，消痰润肺……”。薏苡仁、冬瓜仁健脾益气、化痰利湿、清热排脓，两药配伍取大黄牡丹汤、苇茎汤之意。枳壳、郁金理气宽胸、解郁行滞。白茅根、丹参清热凉血、活血化瘀。黛蛤散清肺化痰、凉肝止血。诸药合用共奏清热化痰、凉血行瘀、养阴润肺之功。
药理研究证实，黄芩活性成份黄芩苷可作为LTB4受体拮抗剂，抑制LTB4引起的中性粒细胞趋化反应[11]。黄芩甲醇提取物及黄芩苷、黄芩苷元和汉黄芩素可降低脂多糖诱导的IL1β合成50%以上[12]。丹参抑制肺泡巨噬细胞过度活化、减少炎性细胞浸润。体外实验证实丹参酮ⅡA对白细胞的游走趋化有明显的抑制作用,其抑制作用呈明显的剂量依赖性,并且有很好的直线相关性。丹参和丹参素对TNFα及IL6分泌有明显抑制作用[13]。中性粒细胞聚集是由致炎细胞因子TNFα，IL8，IL1β[14]及LTB4等介导的,黄芩、丹参等对这些细胞因子的抑制作用可降低BE气道中性粒细胞密度，从而使NE释放减少。另外，已证实丹参对弹性蛋白酶活性具有直接的抑制作用[15]。麦冬、白茅根等能增强机体免疫功能[16，17]。
本实验中，支扩宁合剂治疗组NE明显降低，与对照组相比，有非常显著性差异(P<0.01)；提示支扩宁合剂能明显减少NE释放，从而抑制BE气道中NE的蛋白分解活性。这可能是支扩宁合剂对BE有较好防治作用的机理之一。但是由于支扩宁合剂是一中药复方制剂，具体是何种成分对NE具有抑制作用及如何发挥作用尚有待于进一步研究。
参考文献：
[1]吴其标，曹世宏.中性粒细胞弹性蛋白酶在支扩发病中的作用及治疗对策[J].国外医学内科学分册，2004，12:519521.
[2]Schaaf B,Wieghorst A,Aries SP,et al.Neutrophil inflammation and activation in bronchiectasis: comparison with pneumonia and idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respiration, 2000，67(1):5259.
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[4]Palmgren MS,Deshazo RD,Carter RM,et al.Mechanisms of neutrophil damage to human alveolar extracellular matrix:the role of serine and metalloproteases[J].J Allergy Clin Immunol.1992，89(4):905915.
[5]Tsang Kenneth W,Chan Kwok-ning,Ho Pak-leung,et al.Sputum Elastase in Steady-State Bronchiectasis. Chest,2000，117(2):420426.
[6]吴其标，李素云，万毅刚，等.中性粒细胞弹性蛋白酶在支气管扩张症发病机制中的作用[J].中医药学刊，2003，21(10)：17221723.
[7]IpM,ShumD,LauderI,et al.Effect of antibiotics on sputum inflammatory contents in acute exacerbations of bronchiectasis[J].Respir Med.1993，87(6):449454.
[8]陈奇.中药药理研究方法学[M].北京:人民卫生出版社,1993：642643.
[9]施炜，肖国强.60例支气管扩张症痰培养和抗生素治疗的探讨[J].安徽医科大学学报，1997，32(4):404404.7
[10]万毅刚，曹世宏，毕建军，等.大鼠支气管扩张症模型的研制[J].上海实验动物科学,2000，20(2):6565.
[11]秦小卫，郑茂荣，牟贤龙，等.黄芩苷对白三烯B4引起的银屑病患者中性粒细胞趋化反应的影响[J].中华皮肤科杂志，1998，31(2):116116.
[12]Chung CP,Park JB,Bae KH.Pharmacological effects of methanolic extract from the root of Scutellaria baicalensis and its flavonoids on human gingival fibroblast[J].Planta Med,1995，61(2):150153.
[13]陈向荣,陆京伯,石汉平.丹参的药理作用研究新进展[J].2001，21(1):4444.
[14]Osika E,Cavaillon JM,Chadelat K,et al.Distinct sputum cytokine profiles in cystic fibrosis and other chronic inflammatory airway disease[J].Eur Respir J,1999，14:339346.
[15]周双文.丹参、川芎嗪抑制弹性蛋白酶活力及保护弹力纤维的实验研究[J].中华结核和呼吸杂志，1990，2：99101.
[16]雷载权.中药学[M].上海：上海科学技术出版社，1998：133307.
[17]张明生，姚强.白茅根研究进展[J].中医药信息，1997，12(4)：2425.
基金项目：江苏省科学技术厅社会发展项目(No.BS2002062)
作者简介：吴其标(1971)，男(汉族)，江苏盐城人，现任南京中医药大学第一临床医学院讲师，主治医师，博士学位，主要从事呼吸系统疾病研究.
(1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京210029；2.江苏省中医医院，江苏 南京210029；3.南京市鼓楼医院210008)
收稿日期：20050224, http://www.100md.com(吴其标 孙子凯，曹世宏，万毅刚)
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