细菌耐药性变化
抗菌药物的作用靶位随时间而变化,其结果是耐药性增加。使用一种抗菌药物治疗某一细菌感染,会对其他细菌、肠道菌群及其他抗菌药物造成附加损害,影响各种抗菌药物将来用药时的临床疗效。
当前细菌对抗菌药物的耐药趋势
革兰阴性(G-)菌的耐药问题必须受到关注。G-菌是当前医院获得性感染的重要病原体。英国1991年和2001年的2项监测报告表明,在住院患者的分离菌中,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)大量增加,G-菌占所有感染的大约50%,其中肠杆菌科(包括大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属)具有重要地位。
现在回顾一下肠杆菌科的耐药变化史。具有抗G-菌活性的青霉素类药物最早在1963年推向市场。临床上很快出现由质粒介导的TEM/SHV β-内酰胺酶耐青霉素菌。这种质粒可发生传播。20世纪60、70年代发生了编码氨基糖苷类和耐甲氧苄啶的质粒传播,导致针对G-菌的青霉素类、氨基糖苷类和磺胺类被耐药。这种情况促进了喹诺酮类和头孢菌素类的开发。此后这两类药物在全球广泛应用(过去10多年,这两类药物占抗菌药物总销量50%以上)。现在我们正处在面临这些药物带来生态学不良后果的时代。
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氟喹诺酮类和头孢菌素类抗菌素对耐药趋势形成的影响
最早的喹诺酮类只能用于泌尿系感染,但随着对这类药物结构的改造,抗菌活性不断加强。原来认为氟喹诺酮类几乎不会被肠杆菌科耐药,但事实上,氟喹诺酮类不仅介导对其本身的耐药,而且介导对其他抗菌药物的耐药,对氟喹诺酮类的耐药意味着多重耐药。
英国的一项监测研究显示(图1),根据血液和脑脊液分离菌的结果,自20世纪90年代开始,大肠杆菌、克雷伯杆菌和肠杆菌属对环丙沙星的耐药率不断上升。2005年全球SMART中心的监测结果表明,亚太地区包括中国大肠杆菌对喹诺酮类的耐药率已高达35%以上,克雷伯杆菌的耐药率高达18%。大肠杆菌感染多来源于社区,而克雷伯杆菌感染多见于医院内。
20世纪80年代头孢菌素的结构改造(第3代头孢菌素),使针对G-菌的治疗获得了突破。但头孢菌素的广泛使用也筛选出了耐药性。这种耐药性包括随着第3代头孢菌素的使用而出现的高产AmpC β内酰胺酶和超广谱β内酰胺酶(ESBL)。从2003年开始,社区感染病人中已越来越多发现由产ESBL菌引起的感染。一项有关腹腔感染的G-菌耐药性监测SMART研究显示,社区获得性感染的大肠杆菌ESBL阳性率在亚太地区已达到10%,克雷伯杆菌的ESBL阳性率也达到13%;而中国中心的社区获得性感染的ESBL阳性率更高,而且逐年上升,主要为CTX-M型,尤其是CTX-M-14型。
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以色列的一项研究显示(表1),院外感染ESBL菌的危险因素是:使用第3代头孢菌素(比值比为15.6)、使用第2代头孢菌素(比值比为10.1)、最近3个月住过医院(8.95)、使用喹诺酮(4.1)、使用青霉素(4.0)、最近3个月使用过抗生素(3.23)、年龄>60岁(2.65)和糖尿病(2.57)。Paterson的一项研究表明,对于已经产生ESBL的细菌,即使体外药敏试验敏感,也不能使用头孢菌素类药物。
所有抗生素都会选择产生耐药,从而影响目标病原体和肠道菌群。Bradley的一项研究显示,通过改变处方(即停用头孢菌素类,换用青霉素类)可以消除耐万古霉素肠球菌感染。无论我们喜欢与否,日益增长的ESBL和喹诺酮耐药性推动了碳青霉烯类抗生素的使用。接下来的问题是:这类药物对耐药生态学将会产生什么影响呢?
厄他培南:一种不同类型的碳青霉烯类抗生素
厄他培南与其他碳青霉烯类相比有以下特点:对非发酵菌(例如铜绿假单胞菌和不动杆菌属)无效;半衰期长,每天仅需静脉/肌肉注射1次,使用方便。按等效性设计的临床研究表明,厄他培南对腹腔感染、社区获得性肺炎(CAP)、皮肤及附属器感染包括糖尿病足感染、急性盆腔感染和复杂泌尿系感染、菌血症等的疗效与哌拉西林/三唑巴坦或头孢曲松/甲硝唑相当。
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但人们担忧,厄他培南与作为多重耐药G-菌最后防线的亚胺培南和美洛培南同属碳青霉烯类抗生素,其一线使用是否会影响对亚胺培南和美洛培南的耐药生态学?是否会使肠杆菌科筛选出溶解碳青霉烯的两种酶、改变细菌通透性、加重非发酵菌的耐药问题?
研究证实,头孢菌素类比碳青霉烯类更容易选择出碳青霉烯酶。对于头孢菌素类,有了碳青霉烯酶就有了耐药性,但对于碳青霉烯类,仅仅有碳青霉烯酶不足以产生耐药性,还必须有通透性的改变,哪种药物更容易筛选出耐药菌株已显而易见。
Munoz等的研究显示厄他培南单药治疗对产ESBL细菌的感染有很高疗效。在ESBL阳性率高的社区中,对于高度怀疑为这种细菌引起的感染,厄他培南是一种很好的选择;对于医院获得性感染,并且是高度怀疑产ESBL肺炎克雷伯杆菌的感染,则应首选亚胺培南。
厄他培南是否能选择产生铜绿假单胞菌的耐药性呢?总体上,厄他培南对铜绿假单胞菌无明显抗菌活性。体外研究也显示,厄他培南浓度必须在16~64 mg/L时才能选择出铜绿假单胞菌的膜孔蛋白突变株。临床剂量下的厄他培南浓度不会引起铜绿假单胞菌选择产生耐药性,就象耐头孢他啶的绿脓杆菌不会由头孢曲松或头孢噻肟筛选一样。OASIS 1和2临床研究也显示,需手术治疗的腹腔感染病人,在厄他培南治疗后,肠道菌群发生耐药或ESBL阳性的发生率很低(图2),而恰恰是被大家认为比较保守的治疗方案(头孢曲松/甲硝唑)在治疗停止后2周的耐药率达26%,ESBL阳性率达20%。这一结果表明,我们原来认为比较安全和保守的方案可能会造成严重生态学影响。
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总之,随着产ESBL菌和耐喹诺酮菌的增加,无论我们喜欢与否,碳青霉烯类抗生素都会被更多使用。厄他培南是生态学上非常友好的药物,合理使用有利于缓解耐药越来越严重的趋势。
表1 院外感染产ESBL细菌的危险因素
因素比值比
使用3 代头孢菌素15.8
使用2 代头孢菌素10.1
最近3个月住过医院8.95
使用喹诺酮4.1
使用青霉素4.0
最近3个月使用过抗生素3.23
年龄 >60 岁2.65
糖尿病2.57, 百拇医药
当前细菌对抗菌药物的耐药趋势
革兰阴性(G-)菌的耐药问题必须受到关注。G-菌是当前医院获得性感染的重要病原体。英国1991年和2001年的2项监测报告表明,在住院患者的分离菌中,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)大量增加,G-菌占所有感染的大约50%,其中肠杆菌科(包括大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属)具有重要地位。
现在回顾一下肠杆菌科的耐药变化史。具有抗G-菌活性的青霉素类药物最早在1963年推向市场。临床上很快出现由质粒介导的TEM/SHV β-内酰胺酶耐青霉素菌。这种质粒可发生传播。20世纪60、70年代发生了编码氨基糖苷类和耐甲氧苄啶的质粒传播,导致针对G-菌的青霉素类、氨基糖苷类和磺胺类被耐药。这种情况促进了喹诺酮类和头孢菌素类的开发。此后这两类药物在全球广泛应用(过去10多年,这两类药物占抗菌药物总销量50%以上)。现在我们正处在面临这些药物带来生态学不良后果的时代。
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氟喹诺酮类和头孢菌素类抗菌素对耐药趋势形成的影响
最早的喹诺酮类只能用于泌尿系感染,但随着对这类药物结构的改造,抗菌活性不断加强。原来认为氟喹诺酮类几乎不会被肠杆菌科耐药,但事实上,氟喹诺酮类不仅介导对其本身的耐药,而且介导对其他抗菌药物的耐药,对氟喹诺酮类的耐药意味着多重耐药。
英国的一项监测研究显示(图1),根据血液和脑脊液分离菌的结果,自20世纪90年代开始,大肠杆菌、克雷伯杆菌和肠杆菌属对环丙沙星的耐药率不断上升。2005年全球SMART中心的监测结果表明,亚太地区包括中国大肠杆菌对喹诺酮类的耐药率已高达35%以上,克雷伯杆菌的耐药率高达18%。大肠杆菌感染多来源于社区,而克雷伯杆菌感染多见于医院内。
20世纪80年代头孢菌素的结构改造(第3代头孢菌素),使针对G-菌的治疗获得了突破。但头孢菌素的广泛使用也筛选出了耐药性。这种耐药性包括随着第3代头孢菌素的使用而出现的高产AmpC β内酰胺酶和超广谱β内酰胺酶(ESBL)。从2003年开始,社区感染病人中已越来越多发现由产ESBL菌引起的感染。一项有关腹腔感染的G-菌耐药性监测SMART研究显示,社区获得性感染的大肠杆菌ESBL阳性率在亚太地区已达到10%,克雷伯杆菌的ESBL阳性率也达到13%;而中国中心的社区获得性感染的ESBL阳性率更高,而且逐年上升,主要为CTX-M型,尤其是CTX-M-14型。
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以色列的一项研究显示(表1),院外感染ESBL菌的危险因素是:使用第3代头孢菌素(比值比为15.6)、使用第2代头孢菌素(比值比为10.1)、最近3个月住过医院(8.95)、使用喹诺酮(4.1)、使用青霉素(4.0)、最近3个月使用过抗生素(3.23)、年龄>60岁(2.65)和糖尿病(2.57)。Paterson的一项研究表明,对于已经产生ESBL的细菌,即使体外药敏试验敏感,也不能使用头孢菌素类药物。
所有抗生素都会选择产生耐药,从而影响目标病原体和肠道菌群。Bradley的一项研究显示,通过改变处方(即停用头孢菌素类,换用青霉素类)可以消除耐万古霉素肠球菌感染。无论我们喜欢与否,日益增长的ESBL和喹诺酮耐药性推动了碳青霉烯类抗生素的使用。接下来的问题是:这类药物对耐药生态学将会产生什么影响呢?
厄他培南:一种不同类型的碳青霉烯类抗生素
厄他培南与其他碳青霉烯类相比有以下特点:对非发酵菌(例如铜绿假单胞菌和不动杆菌属)无效;半衰期长,每天仅需静脉/肌肉注射1次,使用方便。按等效性设计的临床研究表明,厄他培南对腹腔感染、社区获得性肺炎(CAP)、皮肤及附属器感染包括糖尿病足感染、急性盆腔感染和复杂泌尿系感染、菌血症等的疗效与哌拉西林/三唑巴坦或头孢曲松/甲硝唑相当。
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但人们担忧,厄他培南与作为多重耐药G-菌最后防线的亚胺培南和美洛培南同属碳青霉烯类抗生素,其一线使用是否会影响对亚胺培南和美洛培南的耐药生态学?是否会使肠杆菌科筛选出溶解碳青霉烯的两种酶、改变细菌通透性、加重非发酵菌的耐药问题?
研究证实,头孢菌素类比碳青霉烯类更容易选择出碳青霉烯酶。对于头孢菌素类,有了碳青霉烯酶就有了耐药性,但对于碳青霉烯类,仅仅有碳青霉烯酶不足以产生耐药性,还必须有通透性的改变,哪种药物更容易筛选出耐药菌株已显而易见。
Munoz等的研究显示厄他培南单药治疗对产ESBL细菌的感染有很高疗效。在ESBL阳性率高的社区中,对于高度怀疑为这种细菌引起的感染,厄他培南是一种很好的选择;对于医院获得性感染,并且是高度怀疑产ESBL肺炎克雷伯杆菌的感染,则应首选亚胺培南。
厄他培南是否能选择产生铜绿假单胞菌的耐药性呢?总体上,厄他培南对铜绿假单胞菌无明显抗菌活性。体外研究也显示,厄他培南浓度必须在16~64 mg/L时才能选择出铜绿假单胞菌的膜孔蛋白突变株。临床剂量下的厄他培南浓度不会引起铜绿假单胞菌选择产生耐药性,就象耐头孢他啶的绿脓杆菌不会由头孢曲松或头孢噻肟筛选一样。OASIS 1和2临床研究也显示,需手术治疗的腹腔感染病人,在厄他培南治疗后,肠道菌群发生耐药或ESBL阳性的发生率很低(图2),而恰恰是被大家认为比较保守的治疗方案(头孢曲松/甲硝唑)在治疗停止后2周的耐药率达26%,ESBL阳性率达20%。这一结果表明,我们原来认为比较安全和保守的方案可能会造成严重生态学影响。
, http://www.100md.com
总之,随着产ESBL菌和耐喹诺酮菌的增加,无论我们喜欢与否,碳青霉烯类抗生素都会被更多使用。厄他培南是生态学上非常友好的药物,合理使用有利于缓解耐药越来越严重的趋势。
表1 院外感染产ESBL细菌的危险因素
因素比值比
使用3 代头孢菌素15.8
使用2 代头孢菌素10.1
最近3个月住过医院8.95
使用喹诺酮4.1
使用青霉素4.0
最近3个月使用过抗生素3.23
年龄 >60 岁2.65
糖尿病2.57, 百拇医药