5-脂氧合酶促癌机制研究进展
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李 勇, 李建英, 王小众
5-脂氧合酶;肿瘤李勇,李建英,王小众.5-脂氧合酶促癌机制研究进展. 世界华人消化杂志2006;14(8)800-804,李勇,李建英,王小众,通讯作
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李勇, 李建英, 王小众, 福建医科大学附属协和医院消化内科 福建省福州市 350001福建省科技人才创新基金资助项目, No.2002J061
通讯作者: 李建英, 350001, 福州市新权路29号, 福建医科大学附属协和医院消化内科. JYLi99@hotmail.com
电话: 0591-83357896-8482
收稿日期: 2006-01-10 接受日期: 2006-01-25
摘要
5-脂氧合酶蛋白是花生四烯酸代谢途径中的一种关键酶, 在恶性肿瘤的发生、发展过程中起了重要作用. 抑制5-脂氧合酶及其产物的表达有可能预防和逆转恶性肿瘤的发生, 本文结合国内外文献, 就5-脂氧合酶分子生物学特征及促癌机制的研究进展作一综述.
关键词: 5-脂氧合酶; 肿瘤
李勇, 李建英, 王小众. 5-脂氧合酶促癌机制研究进展. 世界华人消化杂志 2006;14(8):800-804
0 引言
近年来研究发现, 胃癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌等多种人类恶性肿瘤中5-脂氧合酶(5-lipoxygenase, 5-LOX)的表达明显增高, 而抑制5-LOX表达有可能预防和逆转恶性肿瘤的发生, 这表明5-LOX在恶性肿瘤的发生、发展过程中起重要作用, 对5-LOX的研究将成为恶性肿瘤防治研究的一个新靶点, 研究5-LOX与恶性肿瘤的关系具有重要意义. 本文就这方面研究进展综述如下.
1 5-LOX的分子生物学特征1976年,人们从兔子多形核白细胞的代谢产物中发现5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)和5-羟二十碳四烷酸(5-HETE),从而首次发现5-LOX的存在. 5-LOX是脂氧合酶同工酶的一种, 也是其中研究最为深入的一种,在人体内分布广泛, 是机体催化花生四烯酸生成生物活性分子从而影响细胞信号传导及代谢的关键酶. 人类5-LOX基因定位于第10号染色体p11.2亚带,长度超过82 kb, 包括14个外显子和13个内含子.外显子跨度在82-613 bp之间,而内含子跨度接近200 bp,长度超过26 kb, 主要转录起始点位于起始密码ATG上游65 bp处, 5-LOX的启动子区域不含TATA和CCAAT序列,但具有一含有多个GC盒的富含(G+C)区. 5-LOX蛋白包含672或673个氨基酸,其相对分子质量随合成该酶的白细胞不同从72 ku到80 ku不等[1-3].
2 5-LOX代谢过程及其活性的调节细胞膜上的磷脂在磷脂酶A2作用下释放出花生四烯酸(arachidonic acid, AA), AA通过5-LOX活化蛋白FLAP呈递于5-LOX, 5-LOX通过加氧酶作用, 催化促使氧分子与AA合并,从而生成5-HPETE, 继而形成不稳定的LTA4,接着分子氧在C-5处插入, 使LTA4转为5-HETE. 水解酶可水解LTA4成为LTB4(一种有效的中性粒细胞化学诱导物,可使白细胞黏附于内皮细胞). LTC4合成酶可促使LTA4与谷胱甘肽结合形成LTC4.LTC4可进一步代谢产生LTD4、LTE4,三者合称为慢反应物质[4-5].
自从发现白细胞三烯的合成与通过钙离子载体刺激细胞有关以来,现今人们普遍接受细胞内Ca2+是5-LOX的激活剂,通过与5-LOX的可逆结合调节其活性.除了Ca2+外, Ba2+、Sr2+、 Mn2+、Mg2+均有类似作用,但作用低下. 而Zn2+、Cu2+和Co2+则抑制该酶活性[6-7].近期研究表明[8],肌动蛋白聚合作用抑制剂可以通过Src家族激酶信号通路提高细胞内Ca2+水平,从而促使AA释放及5-LOX产物的产生.
ATP是人们发现的第1个对5-LOX酶粗提物有激活作用的物质,其他核苷酸(ADP, AMP, cAMP, CTP和UTP)对其仅有微弱催化作用,而且该激活作用依赖于Ca2+的存在.目前发现Mg2+亦可辅助ATP的催化作用.在酶催化过程中, 脂质过氧化物氧化5-LOX中的Fe2+为Fe3+,促进5-LOX活化 ......
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