第三章 第四节(2) 注射用无菌粉末
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《药剂学(第五版)》
注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。
1．注射用无菌粉末的分类 依据生产工艺不同，可分为注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品。前者是将灌装了药液的安瓿进行冷冻干燥后封口而得，常见于生物制品，如辅酶类；后者是将已经用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制而得的无菌药物粉末在避菌条件下分装而得，常见于抗生素药品，如青霉素。
2．注射用无菌粉末的质量要求 除应符合《中国药典》对注射用原料药物的各项规定外，还应符合下列要求：①粉末无异物，配成溶液或混悬液后澄明度检查合格；②粉末细度或结晶度应适宜，便于分装；③无菌、无热原。
由于多数情况下，制成粉针的药物稳定性较差，因此，粉针的制造一般没有灭菌的过程，因而对无菌操作有较严格的要求，特别在灌封等关键工序，最好采用层流洁净措施，以保证操作环境的洁净度。
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二、注射用无菌分装产品
将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而成。在制定合理的生产工艺之前，首先应对药物的理化性质进行了解，主要测定内容为：①物料的热稳定性，以确定产品最后能否进行灭菌处理；②物料的临界相对湿度。生产中分装室的相对湿度必须控制在临界相对湿度以下，以免吸潮变质；③物料的粉末晶型与松密度等，使之适于分装。
(一)无菌粉末的分装及其主要设备
1．原材料的准备 无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作，在无菌条件下制得符合注射用的无菌粉末。安瓿或玻瓶以及胶塞的处理按注射剂的要求进行，但均需进行灭菌处理。
2．分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后小瓶应立即加塞并用铝盖密封。药物的分装及安瓿的封口宜在局部层流下进行。目前分装的机械设备有插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。此外，青霉素分装车间不得与其他抗生素分装车间轮换生产，以防止交叉污染。
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3．灭菌及异物检查 对于耐热的品种，如青霉素，一般可按照前述条件进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热品种，必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上目检。
(二)无菌分装工艺中存在的问题及解决办法
1．装量差异 物料流动性差是其主要原因。物料含水量和吸潮以及药物的晶态、粒度、比容以及机械设备性能等均会影响流动性，以致影响装量，应根据具体情况分别采取措施。
2．澄明度问题 由于药物粉末经过一系列处理，污染机会增加，以致于澄明度不合要求。应严格控制原料质量及其处理方法和环境，防止污染。
3．无菌度问题 由于产品系无菌操作制备，稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固体粉末中的繁殖慢，不易被肉眼所见，危险性大。为解决此问题，一般都采用层流净化装置。
, http://www.100md.com 4．吸潮变质 一般认为是由于胶塞透气性和铝盖松动所致。因此，一方面要进行橡胶塞密封性能的测定，选择性能好的胶塞，另一方面，铝盖压紧后瓶口应烫蜡，以防水气透入。
三 注射用冻干制品
(一)冻干无菌粉末的制备工艺
1．流程图 制备冻干无菌粉末前药液的配制基本与水性注射剂相同，其冻干粉末的制备工艺流程如图3-16所示。
图3-16 冷冻干燥流程图
2．制备工艺 由冷冻干燥原理可知，冻干粉末的制备工艺可以分为预冻、减压、升华、干燥等几个过程。此外，药液在冻干前需经过滤、灌装等处理过程。
(1)预冻：预冻是恒压降温过程。药液随温度的下降冻结成固体，温度一般应降至产品共熔点以下10~20℃以保证冷冻完全。若预冻不完全，在减压过程中可能产生沸腾冲瓶的现象，使制品表面不平整。
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(2)升华干燥：升华干燥首先是恒温减压过程，然后是在抽气条件下，恒压升温，使固态水升华逸去。升华干燥法分为两种，一种是一次升华法，适用于共熔点为-10~-20℃的制品，且溶液粘度不大。它首先将预冻后的制品减压，待真空度达一定数值后，启动加热系统缓缓加热，使制品中的冰升华，升华温度约为-20℃，药液中的水分可基本除尽。
另一种是反复冷冻升华法，该法的减压和加热升华过程与一次升华法相同，只是预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间反复升降预冻，而不是一次降温完成。通过反复升温降温处理，制品晶体的结构被改变。由致密变为疏松，有利于水分的升华。因此，本法常用于结构较复杂、稠度大及熔点较低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。
(3)再干燥：升华完成后，温度继续升高至0℃或室温，并保持一段时间，可使已升华的水蒸气或残留的水分被抽尽。再干燥可保证冻干制品含水量＜1%，并有防止回潮作用。
(二)冷冻干燥中存在的问题及处理方法
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1．含水量偏高 装入容器的药液过厚，升华干燥过程中供热不足，冷凝器温度偏高或真空度不够，均可能导致含水量偏高。可采用旋转冷冻机及其他相应的方法解决。
2．喷瓶 如果供热太快，受热不匀或预冻不完全，则易在升华过程中使制品部分液化，在真空减压条件下产生喷瓶。为防止喷瓶，必须控制预冻温度在共熔点以下10~20℃，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。
3．产品外形不饱满或萎缩 一些粘稠的药液由于结构过于致密，在冻干过程中内部水蒸气逸出不完全，冻干结束后，制品会因潮解而萎缩，遇这种情况通常可在处方中加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性，产品外观即可得到改善。
三、典型冻干无菌粉末处方及制备工艺分析
注射用辅酶A(coenzyme A)的无菌冻干制剂。本品为体内乙酰化反应的辅酶，有利于糖、脂肪以及蛋白质的代谢。用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能性低热。
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【处方】 辅酶A 56.1单位
水解明胶 (填充剂) 5 mg 甘露醇(填充剂) 10 mg
葡萄糖酸钙 (填充剂)1 mg 半胱氨酸(稳定剂) 0.5mg
【制备】 将上述各成分用适量注射水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿中，每支0.5ml，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。
【处方及工艺分析】
(1)本品为静脉滴注，一次50单位，一日50~100单位，临用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后滴注。肌内注射，一次50单位，一日50~100单位，临用前用生理盐水2ml溶解后注射。
(2)辅酶A为白色或微黄色粉末，有吸湿性，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空气、过氧化氢、碘、高锰酸盐等氧化成无活性二硫化物，故在制剂中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水解明胶等作为赋形剂。
(3)辅酶A在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌情增加。, http://www.100md.com
1．注射用无菌粉末的分类 依据生产工艺不同，可分为注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品。前者是将灌装了药液的安瓿进行冷冻干燥后封口而得，常见于生物制品，如辅酶类；后者是将已经用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制而得的无菌药物粉末在避菌条件下分装而得，常见于抗生素药品，如青霉素。
2．注射用无菌粉末的质量要求 除应符合《中国药典》对注射用原料药物的各项规定外，还应符合下列要求：①粉末无异物，配成溶液或混悬液后澄明度检查合格；②粉末细度或结晶度应适宜，便于分装；③无菌、无热原。
由于多数情况下，制成粉针的药物稳定性较差，因此，粉针的制造一般没有灭菌的过程，因而对无菌操作有较严格的要求，特别在灌封等关键工序，最好采用层流洁净措施，以保证操作环境的洁净度。
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二、注射用无菌分装产品
将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而成。在制定合理的生产工艺之前，首先应对药物的理化性质进行了解，主要测定内容为：①物料的热稳定性，以确定产品最后能否进行灭菌处理；②物料的临界相对湿度。生产中分装室的相对湿度必须控制在临界相对湿度以下，以免吸潮变质；③物料的粉末晶型与松密度等，使之适于分装。
(一)无菌粉末的分装及其主要设备
1．原材料的准备 无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作，在无菌条件下制得符合注射用的无菌粉末。安瓿或玻瓶以及胶塞的处理按注射剂的要求进行，但均需进行灭菌处理。
2．分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后小瓶应立即加塞并用铝盖密封。药物的分装及安瓿的封口宜在局部层流下进行。目前分装的机械设备有插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。此外，青霉素分装车间不得与其他抗生素分装车间轮换生产，以防止交叉污染。
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3．灭菌及异物检查 对于耐热的品种，如青霉素，一般可按照前述条件进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热品种，必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上目检。
(二)无菌分装工艺中存在的问题及解决办法
1．装量差异 物料流动性差是其主要原因。物料含水量和吸潮以及药物的晶态、粒度、比容以及机械设备性能等均会影响流动性，以致影响装量，应根据具体情况分别采取措施。
2．澄明度问题 由于药物粉末经过一系列处理，污染机会增加，以致于澄明度不合要求。应严格控制原料质量及其处理方法和环境，防止污染。
3．无菌度问题 由于产品系无菌操作制备，稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固体粉末中的繁殖慢，不易被肉眼所见，危险性大。为解决此问题，一般都采用层流净化装置。
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三 注射用冻干制品
(一)冻干无菌粉末的制备工艺
1．流程图 制备冻干无菌粉末前药液的配制基本与水性注射剂相同，其冻干粉末的制备工艺流程如图3-16所示。
图3-16 冷冻干燥流程图
2．制备工艺 由冷冻干燥原理可知，冻干粉末的制备工艺可以分为预冻、减压、升华、干燥等几个过程。此外，药液在冻干前需经过滤、灌装等处理过程。
(1)预冻：预冻是恒压降温过程。药液随温度的下降冻结成固体，温度一般应降至产品共熔点以下10~20℃以保证冷冻完全。若预冻不完全，在减压过程中可能产生沸腾冲瓶的现象，使制品表面不平整。
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(2)升华干燥：升华干燥首先是恒温减压过程，然后是在抽气条件下，恒压升温，使固态水升华逸去。升华干燥法分为两种，一种是一次升华法，适用于共熔点为-10~-20℃的制品，且溶液粘度不大。它首先将预冻后的制品减压，待真空度达一定数值后，启动加热系统缓缓加热，使制品中的冰升华，升华温度约为-20℃，药液中的水分可基本除尽。
另一种是反复冷冻升华法，该法的减压和加热升华过程与一次升华法相同，只是预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间反复升降预冻，而不是一次降温完成。通过反复升温降温处理，制品晶体的结构被改变。由致密变为疏松，有利于水分的升华。因此，本法常用于结构较复杂、稠度大及熔点较低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。
(3)再干燥：升华完成后，温度继续升高至0℃或室温，并保持一段时间，可使已升华的水蒸气或残留的水分被抽尽。再干燥可保证冻干制品含水量＜1%，并有防止回潮作用。
(二)冷冻干燥中存在的问题及处理方法
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1．含水量偏高 装入容器的药液过厚，升华干燥过程中供热不足，冷凝器温度偏高或真空度不够，均可能导致含水量偏高。可采用旋转冷冻机及其他相应的方法解决。
2．喷瓶 如果供热太快，受热不匀或预冻不完全，则易在升华过程中使制品部分液化，在真空减压条件下产生喷瓶。为防止喷瓶，必须控制预冻温度在共熔点以下10~20℃，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。
3．产品外形不饱满或萎缩 一些粘稠的药液由于结构过于致密，在冻干过程中内部水蒸气逸出不完全，冻干结束后，制品会因潮解而萎缩，遇这种情况通常可在处方中加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性，产品外观即可得到改善。
三、典型冻干无菌粉末处方及制备工艺分析
注射用辅酶A(coenzyme A)的无菌冻干制剂。本品为体内乙酰化反应的辅酶，有利于糖、脂肪以及蛋白质的代谢。用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能性低热。
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【处方】 辅酶A 56.1单位
水解明胶 (填充剂) 5 mg 甘露醇(填充剂) 10 mg
葡萄糖酸钙 (填充剂)1 mg 半胱氨酸(稳定剂) 0.5mg
【制备】 将上述各成分用适量注射水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿中，每支0.5ml，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。
【处方及工艺分析】
(1)本品为静脉滴注，一次50单位，一日50~100单位，临用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后滴注。肌内注射，一次50单位，一日50~100单位，临用前用生理盐水2ml溶解后注射。
(2)辅酶A为白色或微黄色粉末，有吸湿性，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空气、过氧化氢、碘、高锰酸盐等氧化成无活性二硫化物，故在制剂中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水解明胶等作为赋形剂。
(3)辅酶A在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌情增加。, http://www.100md.com