肝纤维化相关因子及其作用
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林羡屏, 王小众
肝纤维化;星状细胞(HSC);细胞因子;治疗学林羡屏,王小众.肝纤维化相关因子及其作用.世界华人消化杂志2006;14(11)1037-1043,林羡屏,王小众,林羡屏
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林羡屏, 王小众, 福建医科大学附属协和医院消化内科 福建省福州市 350001
林羡屏, 女, 2004级福建医科大学高教在职硕士研究生, 海南医学院附属医院内科住院医师.
福建省教育厅科研项目, No. JA04198
通讯作者: 王小众, 350001, 福州市新权路29号, 福建医科大学附属协和医院消化内科. drwangxz@pub6.fz.fj.cn
电话: 0591-83357896-8482
收稿日期: 2006-02-09 接受日期: 2006-03-25
摘要
肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后组织修复的代偿反应, 肝脏在受到外界因素刺激后, 肝组织中肝细胞与Kupffer细胞(KC)分泌可溶性的细胞因子, 通过各自的信号转导途径, 激活星状细胞(HSC)并使之处于持续激活状态, 激活的HSC分泌大量细胞外基质, 使肝脏原有结构被破坏, 形成肝纤维化. 肝纤维化是可逆的, 肝纤维化的治疗研究也是围绕着如何降低HSC的活性, 促进HSC凋亡, 减少胶原的生成, 增加其降解, 而这些过程均与细胞因子网络密切相关.
关键词: 肝纤维化; 星状细胞(HSC); 细胞因子; 治疗学
林羡屏, 王小众. 肝纤维化相关因子及其作用. 世界华人消化杂志 2006;14(11):1037-1043
0 引言
肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后组织修复的代偿反应, 由于肝脏细胞外基质(extracellular matrix, ECM)特别是胶原的异常过度沉积, 形成纤维隔, 肝脏原有结构被破坏, 引发肝纤维化. 许多慢性肝脏疾病能发展为肝纤维化, 其进一步发展则形成肝硬化. 在肝纤维化中起决定性作用的是HSC[1], 肝组织中的多种细胞如肝细胞、KC分泌可溶性的细胞因子, 通过各自的信号转导途径, 激活HSC并使之处于持续激活状态, 激活的HSC分泌ECM, 纤维化过程的ECM可以说成是细胞因子的储池, 其含有大量致纤维化因子. 肝纤维化是可逆的, 纤维化的逆转必然涉及胶原的生成减少、降解增加; 同样肝纤维化的治疗研究也是围绕着如何降低HSC的活性, 促进HSC凋亡, 减少胶原的生成, 增加其降解, 而这些过程无不与细胞因子网络密切相关. 现就肝纤维化和相关因子及其作用作一评述.
1 肝纤维化与星状细胞
1.1 肝纤维化与HSC的激活 肝脏炎症或损伤等因素除直接对肝细胞造成损害外, 还能通过激活KC和单核细胞释放促炎性介质, 包括多肽介质(TNF-a, IL-1 , IL-6 , IL-8) 、脂类介质(白三烯、血栓素等)和氧自由基造成肝损害. 损伤的肝细胞、KC、内皮细胞释放细胞因子, 如转化生长因子b1(TGF-b1)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、肿瘤坏死因子a(TNF-a)、白细胞介素(IL-1, IL-6)等, 上述因子均能直接或间接地促进HSC的激活. 肥大细胞也与肝脏慢性炎症及肝纤维化有关, 肥大细胞能释放多种细胞因子, 促进纤维化的发生; 能解除地塞米松对HSC的抑制作用, 促进HSC表达干细胞因子(SCF)[2]; CCl4介导大鼠肝损伤的研究显示, 肝纤维化阶段巨噬细胞与肌成纤维细胞的量是增加的, 但发展到肝硬化阶段则是下降的, 而这两个阶段肥大细胞的含量却始终是上升的[3], 说明肥大细胞可能在肝纤维化的进展阶段发挥更为重要的作用. HSC是分泌ECM的主要细胞, 以往称贮脂细胞或Ito细胞, 位于Disse间隙, 是肝内贮存VitA的场所. 静息的HSC能产生过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)、瘦素(leptin)等, HSC激活后PPAR表达的下降与leptin的上调可能与纤维化的发生有关[4-8].
激活的HSC有如下特点: (1)表达a-平滑肌动蛋白(a-SMA)、肌细胞增强子-2(myocyte enhancer factor-2)等, 并改变细胞表型分化为肌成纤维样细胞(myofibroblast-like cells)[9-10]. (2)分泌大量ECM, ECM主要包括: ①胶原: Ⅰ型, Ⅱ型, Ⅲ型, Ⅳ型; ②蛋白多糖: 硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸等; ③糖蛋白: 纤维连接蛋白、层黏连蛋白、副层黏连蛋白、副纤维连接蛋白、粗纤维连接素 ......
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