治疗耐药结核病的药物选择和药物研究进展
治疗,1耐多药结核病的现状,2结核分枝杆菌耐药的分子机制,3耐药结核病的治疗药物,4新药的研究和开发方向,参考文献
结核病是古老的传染性疾病，疫情在引入有效化疗药物的化疗时代得到了有效控制。但是，近十几年来，由于耐药，尤其是多药耐药性结核病的发生和迅速传播等原因，全球结核病疫情急剧恶化。人类进入21世纪后的今天，结核病仍然是严重威胁人民生命和健康的重要公共卫生问题，耐药、耐多药结核病的控制是其中的重要挑战和核心课题之一。本文仅就耐药结核病的治疗药物选择和药物研究予以讨论。1 耐多药结核病的现状
耐多药结核病(MDRTB)指的是致病结核分枝杆菌至少同时耐异烟肼(INH)和利福平(RFP)。从1994年～1997年WHO/IUATLD(国际防痨肺病协会)对全球35个国家进行耐药监测，发现所有被监测的国家都存在对抗结核药物的耐药性，所以耐药是全球性的严重问题。据报道，全世界约有三分之二的结核病人处于发生耐多药结核病的危险之中，一些国家耐多药结核病呈增加趋势。20世纪90年代早期，几次美国城市中MDRTB爆发虽最终得到控制，其代价却花费了约数百万美元。在我国耐药结核病的特点是分布广泛，耐药、尤其是耐多药的比例逐年增高。1989/1990年我国第三次全国结核病流调资料显示：初始耐药率达28.1%，获得性耐药率41.1%。耐异烟肼及利福平的初始耐药0.5%，获得性耐药0.8%。2000年第四次全国结核病流行病学调查：初始耐药率达18.6%，获得性耐药率46.5%。耐异烟肼及利福平的初始耐药达7.6%，获得性耐药达17.1%。两次的结果显示：获得性的耐药高于原发耐药，初始耐药和获得性耐多药增高幅度较大。耐药和耐多药结核病的危害极大，死亡率高，难以治愈，社会经济损失巨大，直接影响我国经济和社会的持续稳定发展，必须重点进行耐药结核病治疗的研究。
2 结核分枝杆菌耐药的分子机制
遗传学的研究表明结核分枝杆菌的耐药性是基因突变的结果，但是这种突变在自然条件下发生的机率非常低(一般在105～108的范围内)，其中结核分枝杆菌针对异烟肼和利福平发生突变的机率分别为106和108，发生多耐药突变的机率为10～14，从这一点看，出现多耐药的情况几乎是不可能的。但临床上发现的多耐药菌株却不在少数，用药不当、治疗不合理、不规则用药等人为因素是引起多耐药突变的主要原因。
结核分枝杆菌具有几种抵抗抗生素活性的机制，目前对结核分枝杆菌耐药分子机制的研究主要集中在各种药物的作用靶点及其相关基因的突变上。现已发现的与耐药相关的突变包括：点突变、缺失突变和插入突变。这些突变针对所有一线抗结核药物(异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、和链霉素) ......
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