尼群地平片的工艺改进
作者：陈晓燕 黄坚伟 汪茂先 尤孝庆
单位：广州白云山制药总厂药物研究所，广东广州 510515
关键词：尼群地平；固体分散体；工艺；溶出度；稳定性
广东药学院学报000206
摘 要 将尼群地平与聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散体，再制成片剂，测定其溶出度，与普通片以及市售国产片的溶出度比较，改进片的溶出度明显提高，20 min的累积溶出度为70.8%，而普通片及市售国产片分别为22.7%和21.3%。留样观察实验结果表明，改进片质量稳定。
中图号 TQ460.6 文献标识码:A
文章编号:1006-8783(2000)02-0102-03
, http://www.100md.com
Technological improvement for the Preparation of
Nitrendipine Tablets
CHEN Xiao-yan，HUANG Jian-wei，WANG Mao-Xian
(Drug Research Institute,Baiyunshan Pharmaceutical Factory，Guangzhou 510515)
Abstract The solid dispersion of nitrendipine(NT) and polyvinylpyrrolidone (PVP) was made and then the nitrendipine tablets were prepared from it. Its dissolution rate was determined and compared with those of ordinary tablets and tablets made in our country. The result showed that the dissolution rate of NT tablets prepared in this study increased significantly, with the accumulated dissolution rate of 70.8%,compared to 22.7% and 21.3% of the other two kinds of commercial tablets respectively. Its quality was stable after one-year storage under the general conditions
, 百拇医药
Key Words nitrendipine; solid dispersion; prepartion;dissolution; stablity
尼群地平(nitrendipine，NT)为钙拮抗剂，主治高血压[1]。其毒副作用小、疗效确实，临床广泛使用[2]，已被收载于中国药典(一九九五年版二部)。由于该药难溶于水，服用剂量小，因此溶出度对疗效影响很大[3]。本文将尼群地平与聚乙烯吡咯烷酮(PVPk30)制成固体分散体，再制成片剂(称为改进片)，与普通片以及市售国产片相比，溶出度明显提高。
1 试药与仪器
尼群地平(南京制药厂)；聚乙烯吡咯烷酮(河南博爱县开源精细化工厂)；尼群地平片(普通片及市售片)。751-G型分光光度计(上海分析仪器厂)；RCD-6型药物溶出度测定仪(上海黄海药检仪器厂)；CDR-1型差动热分析仪(上海天平仪器厂)。
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 NT固体分散体的制备及差示热分析(DTA)测定条件
2.1.1 NT固体分散体的制备 采用研磨法，将NT 10 g与PVPk3040 g充分研磨，形成固体分散体。
2.1.2 差示热分析(DTA)测定条件 参比物为Al2O3 4 mg(与样品重接近)，扫描温度为室温至200 ℃，DTA±l00 μA，升温速度为5 ℃/min，纸速300 mm/h，静态空气。分别测定PVPk30、NT和NT-PVPk30固体分散体的DTA曲线。
2.2 制备工艺
2.2.1 NT改进片的制备 取NT固体分散体50 g，加入空白淀粉颗粒90 g，加入适量硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
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2.2.2 NT普通片的制备 取NT 10 g，玉米淀粉50 g，PVPk3040 g，混合均匀，加入适量乙醇作润湿剂制粒、烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。
2.3 溶出度的测定
2.3.1 标准曲线的制备 精密称取NT标准品25 mg，用无水乙醇溶解，定容至100 mL棕色容量瓶中，分别精密吸取适量，用φ(乙醇)=10%的人工胃液配成质量浓度为2、4、6、8、10 μg/mL的系列标准溶液，以φ(乙醇)=10%的人工胃液作空白对照，在237 nm处测定吸收度(A)，将浓度C(μg/mL)对吸收度A进行线性回归，得标准曲线方程：
A=0.0626C-0.0237,r= 0.9999
2.3.2 溶出度的测定[4] 取NT片6片分别放入6个溶出杯中，转篮转速(100±1) r/min，溶出介质为φ(乙醇)=10%的人工胃液900 mL，温度(37±0.5) ℃，分别于10、20、30和45 min取样(取样后立即补加等量同温的溶出介质)，经0.8 μm微孔滤膜过滤，于237 nm波长处测定吸收度，按标准曲线方程计算药物累积溶出百分率。
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将溶出介质换为水，重复实验。
NT改进片以及普通片、市售国产片均按上述方法实验。全部操作过程均需避光操作。
2.4 留样观察实验 将改进的NT片置于棕色玻璃瓶中，常温放置，按规定的时间取样考察。主要考察外观色泽、含量及溶出度等，检测按中国药典(二部)进行。
3 结果和讨论
3.1 差示热分析(DTA)结果 NT-PVPk30固体分散体的差示热分析结果见图1。
图1 差示热分析图
1 PVPk30 2 NT 3 NT-PVPk30
, 百拇医药
从图1可以看到，PVPk30的DTA曲线在约50 ℃有一较低吸热峰，NT的DTA曲线在约160 ℃有一吸热峰，NT-PVPk30固体分散体的DTA曲线也是在50 ℃有一较低吸热峰，NT的吸热峰消失，说明NT-PVPk30固体分散体已经形成。NT极难溶于水，与水溶性的PVPk30形成固体分散体，NT的分散度大大增加，表面积增大，从而使其水溶性增加。
3.2 溶出度测定结果 NT改进片、普通片及市售国产片的溶出度测定结果见表1。
表1 累积溶出度测定结果(%，n=6) t/min
改进片
普通片
市售国产片
, http://www.100md.com
水
人工胃液
水
人工胃液
水
人工胃液
10
26.7
42.3
7.13
9.61
6.61
8.60
, http://www.100md.com
20
27.1
70.8
12.0
22.7
13.5
21.3
30
28.7
82.4
24.8
30.9
14.6
, 百拇医药
29.8
45
29.3
86.3
25.6
34.0
18.9
31.1
注：人工胃液为φ(乙醇)=10%的人工胃液 由实验结果可知，NT改进片溶出度比普通片的溶出度明显增加，亦明显高于市售国产片。
3.3 留样观察结果 NT改进片的留样观察结果见表2。
表2 留样观察结果(n=6) 留样时间/月
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外观色泽
标示含量/%
溶出度/%
10 min
20 min
30 min
45 min
0
符合规定
99.30
42.4
70.8
82.4
, 百拇医药
86.3
1
符合规定
98.82
42.1
70.3
82.0
85.9
3
符合规定
99.41
42.8
70.9
, http://www.100md.com
82.6
86.7
6
符合规定
98.43
41.6
69.8
81.2
85.6
12
符合规定
98.82
41.2
, 百拇医药
69.2
80.8
85.0
3.4 NT极难溶于水，在溶出介质中接近饱和状态时很难再溶出，为此，本实验的溶出介质为φ(乙醇)=10%的人工胃液[4]。
3.5 本实验制备的NT固体分散体，制备工艺简单，质量稳定可靠，适合工业化生产。
参考文献
[1]江一帆.世界最新药物手册[M].北京：中国医药科技出版社，1994.155～157.
[2]熊方武主编译.现代临床用药必备[M].北京：中国医药科技出版社，1991.260.
[3]樊德厚，赵合兴，蒋俊康，等.尼群地平片溶出度考察[J].中国医院药学杂志，1990，10(3)：100.
[4]朱哲英，毛风菱，朱家璧.尼群地平缓释片剂的研究[J].中国医药工业杂志，1990，21(11)：499.
(收稿日期 2000-02-17), 百拇医药
单位：广州白云山制药总厂药物研究所，广东广州 510515
关键词：尼群地平；固体分散体；工艺；溶出度；稳定性
广东药学院学报000206
摘 要 将尼群地平与聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散体，再制成片剂，测定其溶出度，与普通片以及市售国产片的溶出度比较，改进片的溶出度明显提高，20 min的累积溶出度为70.8%，而普通片及市售国产片分别为22.7%和21.3%。留样观察实验结果表明，改进片质量稳定。
中图号 TQ460.6 文献标识码:A
文章编号:1006-8783(2000)02-0102-03
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Technological improvement for the Preparation of
Nitrendipine Tablets
CHEN Xiao-yan，HUANG Jian-wei，WANG Mao-Xian
(Drug Research Institute,Baiyunshan Pharmaceutical Factory，Guangzhou 510515)
Abstract The solid dispersion of nitrendipine(NT) and polyvinylpyrrolidone (PVP) was made and then the nitrendipine tablets were prepared from it. Its dissolution rate was determined and compared with those of ordinary tablets and tablets made in our country. The result showed that the dissolution rate of NT tablets prepared in this study increased significantly, with the accumulated dissolution rate of 70.8%,compared to 22.7% and 21.3% of the other two kinds of commercial tablets respectively. Its quality was stable after one-year storage under the general conditions
, 百拇医药
Key Words nitrendipine; solid dispersion; prepartion;dissolution; stablity
尼群地平(nitrendipine，NT)为钙拮抗剂，主治高血压[1]。其毒副作用小、疗效确实，临床广泛使用[2]，已被收载于中国药典(一九九五年版二部)。由于该药难溶于水，服用剂量小，因此溶出度对疗效影响很大[3]。本文将尼群地平与聚乙烯吡咯烷酮(PVPk30)制成固体分散体，再制成片剂(称为改进片)，与普通片以及市售国产片相比，溶出度明显提高。
1 试药与仪器
尼群地平(南京制药厂)；聚乙烯吡咯烷酮(河南博爱县开源精细化工厂)；尼群地平片(普通片及市售片)。751-G型分光光度计(上海分析仪器厂)；RCD-6型药物溶出度测定仪(上海黄海药检仪器厂)；CDR-1型差动热分析仪(上海天平仪器厂)。
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 NT固体分散体的制备及差示热分析(DTA)测定条件
2.1.1 NT固体分散体的制备 采用研磨法，将NT 10 g与PVPk3040 g充分研磨，形成固体分散体。
2.1.2 差示热分析(DTA)测定条件 参比物为Al2O3 4 mg(与样品重接近)，扫描温度为室温至200 ℃，DTA±l00 μA，升温速度为5 ℃/min，纸速300 mm/h，静态空气。分别测定PVPk30、NT和NT-PVPk30固体分散体的DTA曲线。
2.2 制备工艺
2.2.1 NT改进片的制备 取NT固体分散体50 g，加入空白淀粉颗粒90 g，加入适量硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
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2.2.2 NT普通片的制备 取NT 10 g，玉米淀粉50 g，PVPk3040 g，混合均匀，加入适量乙醇作润湿剂制粒、烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。
2.3 溶出度的测定
2.3.1 标准曲线的制备 精密称取NT标准品25 mg，用无水乙醇溶解，定容至100 mL棕色容量瓶中，分别精密吸取适量，用φ(乙醇)=10%的人工胃液配成质量浓度为2、4、6、8、10 μg/mL的系列标准溶液，以φ(乙醇)=10%的人工胃液作空白对照，在237 nm处测定吸收度(A)，将浓度C(μg/mL)对吸收度A进行线性回归，得标准曲线方程：
A=0.0626C-0.0237,r= 0.9999
2.3.2 溶出度的测定[4] 取NT片6片分别放入6个溶出杯中，转篮转速(100±1) r/min，溶出介质为φ(乙醇)=10%的人工胃液900 mL，温度(37±0.5) ℃，分别于10、20、30和45 min取样(取样后立即补加等量同温的溶出介质)，经0.8 μm微孔滤膜过滤，于237 nm波长处测定吸收度，按标准曲线方程计算药物累积溶出百分率。
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将溶出介质换为水，重复实验。
NT改进片以及普通片、市售国产片均按上述方法实验。全部操作过程均需避光操作。
2.4 留样观察实验 将改进的NT片置于棕色玻璃瓶中，常温放置，按规定的时间取样考察。主要考察外观色泽、含量及溶出度等，检测按中国药典(二部)进行。
3 结果和讨论
3.1 差示热分析(DTA)结果 NT-PVPk30固体分散体的差示热分析结果见图1。
图1 差示热分析图
1 PVPk30 2 NT 3 NT-PVPk30
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从图1可以看到，PVPk30的DTA曲线在约50 ℃有一较低吸热峰，NT的DTA曲线在约160 ℃有一吸热峰，NT-PVPk30固体分散体的DTA曲线也是在50 ℃有一较低吸热峰，NT的吸热峰消失，说明NT-PVPk30固体分散体已经形成。NT极难溶于水，与水溶性的PVPk30形成固体分散体，NT的分散度大大增加，表面积增大，从而使其水溶性增加。
3.2 溶出度测定结果 NT改进片、普通片及市售国产片的溶出度测定结果见表1。
表1 累积溶出度测定结果(%，n=6) t/min
改进片
普通片
市售国产片
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水
人工胃液
水
人工胃液
水
人工胃液
10
26.7
42.3
7.13
9.61
6.61
8.60
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20
27.1
70.8
12.0
22.7
13.5
21.3
30
28.7
82.4
24.8
30.9
14.6
, 百拇医药
29.8
45
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25.6
34.0
18.9
31.1
注：人工胃液为φ(乙醇)=10%的人工胃液 由实验结果可知，NT改进片溶出度比普通片的溶出度明显增加，亦明显高于市售国产片。
3.3 留样观察结果 NT改进片的留样观察结果见表2。
表2 留样观察结果(n=6) 留样时间/月
, http://www.100md.com
外观色泽
标示含量/%
溶出度/%
10 min
20 min
30 min
45 min
0
符合规定
99.30
42.4
70.8
82.4
, 百拇医药
86.3
1
符合规定
98.82
42.1
70.3
82.0
85.9
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符合规定
99.41
42.8
70.9
, http://www.100md.com
82.6
86.7
6
符合规定
98.43
41.6
69.8
81.2
85.6
12
符合规定
98.82
41.2
, 百拇医药
69.2
80.8
85.0
3.4 NT极难溶于水，在溶出介质中接近饱和状态时很难再溶出，为此，本实验的溶出介质为φ(乙醇)=10%的人工胃液[4]。
3.5 本实验制备的NT固体分散体，制备工艺简单，质量稳定可靠，适合工业化生产。
参考文献
[1]江一帆.世界最新药物手册[M].北京：中国医药科技出版社，1994.155～157.
[2]熊方武主编译.现代临床用药必备[M].北京：中国医药科技出版社，1991.260.
[3]樊德厚，赵合兴，蒋俊康，等.尼群地平片溶出度考察[J].中国医院药学杂志，1990，10(3)：100.
[4]朱哲英，毛风菱，朱家璧.尼群地平缓释片剂的研究[J].中国医药工业杂志，1990，21(11)：499.
(收稿日期 2000-02-17), 百拇医药