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编号:10976376
卡维地洛的药理作用及应用现状
http://www.100md.com 《中华中西医杂志》 2006年第4期
     卡维地洛(Carvedilol)是一新型具有多种药理作用的β受体阻滞剂,非选择性阻滞β受体及选择性阻滞α1受体,高浓度有阻滞钙通道和抗氧化作用。临床研究表明,卡维地洛治疗原发性高血压等疗效显著,具有扩张血管、保护心脏及神经,不影响糖及脂类代谢、不良反应少等优点[1]。

    1 药理作用

    卡维地洛的β阻滞和血管扩张作用可以产生协同降压效应,消除由β阻滞引起的外周血管收缩和应用一般血管扩张剂引起的水钠潴留等不良反应。动物实验表明卡维地洛在低浓度时是β1和α1阻滞剂,高浓度时是钙通道拮抗剂。其α1阻滞作用通过拮抗外周α1肾上腺素能受体的活性降低外周血管阻力,扩张血管使血压下降。

    1.1 β受体阻滞作用 卡维地洛在动物模型上可竞争性拮抗异丙肾上腺素诱发的心律加快,心肌收缩力加强(β1作用),其pA2值为9.7,作用持续时间达15~16h,远远大于普萘洛尔(8.8,12h)和拉贝洛尔(8.2,1.5h)。卡维地洛也可拮抗异丙肾上腺素舒张离体豚鼠支气管的作用以及沙丁胺醇在裸鼠上诱发的血管扩张(β2作用)在对取自终末期心衰病人的心室肌研究中发现,卡维地洛与β1受体亲和力是β2受体的6~39倍。在缺氧和心肌梗死动物模型上,静注卡维地洛可减少梗死面积47%~89%。在健康人体内,单剂量卡维地洛(12.5~200mg)在降低静息血压的同时不伴随反射性心率加快[2]。

    1.2 α1 受体阻滞作用 卡维地洛可拮抗α1受体介导的主动脉收缩效应,其pA2值为7.3~8.0,而拉贝洛尔的pA2值为6.5。本药的β1阻滞与α1阻滞比例为7.6:1(单次服50mg)或12.5:1(单次服100mg),大于拉贝洛尔(4.9:1,单次服400mg)。在人体未损伤心肌组织中,本药的β1受体和α1受体结合比为1:2,远小于一种直接作用的扩血管药布辛多洛(1:77)。本药的扩血管效应随剂量增加而增强,主要是通过α1阻滞,可维持在给药后的0.5~3h内,动脉血流增加(最大达156%)和外周阻力减小(在前臂最大达34%)。

    1.3 钙拮抗作用 卡维地洛可抑制钙向细胞内流,减慢房室传导,延长有效不应期,降低心肌收缩力,减少心脏做功和心肌耗氧量。在离体犬冠脉上能抑制由高钾和BAY K8644(钙通道激动剂)引起的收缩效应,在局部血管本药诱发的扩血管效应主要通过钙拮抗作用而实现。在大鼠肢端皮肤微循环,卡维地洛可增加皮肤局部灌流达64%。

    1.4 抗自由基和抗氧化损伤作用 本药能消除体内产生过量氧自由基,抑制氧自由基诱发的脂质过氧化,保护细胞免受损伤,对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。可减轻兴奋性氨基酸引起的自由基介导的缺血性神经元损伤,保护小脑颗粒细胞神经元。

    1.5 抑制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛(0.1~10μmol/L)可抑制平滑肌细胞增殖因子(血管紧张素Ⅱ、凝血酶、内皮生长因子、血小板源生长因子)引起的血管平滑肌细胞增殖。

    1.6 对高血压病人的糖代谢和血脂的作用 非胰岛素依赖性糖尿病伴高血压者用卡维地洛25~50mg,每日2次,共8周,空腹和餐后血糖无显著改变,糖化血红蛋白水平维持不变。36例高血压者用药8~12周后血清胆固醇和甘油三酯水平无明显改变。

    2 临床应用

    2.1 高血压 卡维地洛主要用于轻、中度原发性高血压的治疗。口服50mg/d,12个月后,可使85%(73/86)的病人舒张压从12.7~15.3kPa(95~115mmHg)降至12.0kPa(90mmHg)以下。本药12.5~50mg/d口服,2h即产生明显降压效应,且可维持24h。服用50mg/d卡维地洛与160mg/d普萘洛尔疗效相同,但减慢心率的作用(10次/min)则比普萘洛尔(20次/min)要弱。30例病人服用卡维地洛50mg,1次/d,8周后,87%病人血压下降1.9/2.4kPa(14/18mmHg),心率减少14次/min。

    2.2 心绞痛 卡维地洛在减少心肌工作负荷的同时,并不减少心肌血流以及收缩血管。74例病人服用卡维地洛疗效优于硝苯吡啶。此外,卡维地洛对心功能有保护作用。连续用药50mg/d,4周后可降低心输出量达20%,对左室射血分数和心排血指数无影响,可减少脉动脉楔压达33%。在猪的急性心肌梗死动物模型中可缩小心肌梗死面积。

    2.3 充血性心力衰竭 经典的β受体阻滞药有负性肌力作用,禁用于心功能不全的病人,但卡维地洛的双重作用在NYHA分类Ⅱ型或Ⅲ型的心衰病人的治疗中具有一定价值。其β阻滞作用可防止交感兴奋的心脏反应;扩血管作用可改善心衰的血流动力学。对于12例继发于缺血性心脏病的心衰病人治疗中,服用卡维地洛25~100mg/d,8周后,在明显减少外周总阻力、心率和肺动脉楔压的同时,运动耐受时间明显延长(从4.3min到7.1min),左室射血分数明显提高(从27%到31%)。

    3 剂量和用法

    中、轻型高血压开始用12.5mg/d,后增至25mg/d,<50mg/d;心绞痛和充血性心力衰竭12.5~50mg,2次/d;肾功能不全者一般可不减量,以上均为口服。

    4 副作用和禁忌证

    卡维地洛副作用很少。2262例高血压者服25mg/d,12周后副作用:眩晕1.7%,头痛1.4%,支气管痉挛、疲劳和皮肤反应均为0.5%,体位性低血压<2%[3],病者血清清除率减少36%,最大血药浓度增加4倍,生物利用度从18.6%增至82.5%,清除半衰期不变,在肝病时宜减量慎用。本药不影响糖代谢。

    5 小结和展望

    卡维地洛是新型第三代β1(α1)阻滞剂具有抑制交感神经兴奋、儿茶酚胺分泌释放作用,还可导致血管扩张和钙拮抗作用,可增加疗效,减少副作用。对高血压、心绞痛、充血性心力衰竭(Ⅱ到Ⅲ级)有明显疗效,对高血压伴心肾功能不全和糖尿病较安全。与普萘洛尔比较有用量较小、疗效好、副作用少的优点。综上所述,卡维地洛在治疗心血管病方面有广阔的应用前景。

    【参考文献】

    1 Frishman W H.Beta-adrenergic drugs. In Herst J W ed The heart seventh ED.MC Graw-Hill USA,1996,1712-1721.

    2 陈维洲. β肾上腺素能受体阻滞剂.陈修编.心血管药理学.北京:人民卫生出版社,1989,135-169.

    3 McTavish D,Compoli Richards D,Sorkin E M.Carvedilol:A review of it’s pharmacodynamic and pharmacokinetic propertics and therapeutic efficacy.Drugs,1993,45:232-258.

    作者单位: 1 054001 河北邢台,邢台市人民医院

    2 054000 河北邢台,邢台医学高等专科学校

    (编辑:悦 铭), 百拇医药(杨建彬 ,侯永利)