三维超声评价克罗米酚治疗多囊卵巢综合征疗效的研究
[摘要] 目的:预测克罗米酚(CC)疗效，指导治疗方案的选择。 方法:84例多囊卵巢综合征(PCOS)患者服CC前后测定血清生殖激素水平、超声了解卵巢形态并监测排卵。结果:卵泡早期LH、FSH、LH/FSH、E2、T在无反应组和有反应组间差异无显著性(P>0.05)；卵泡晚期和黄体中期：无反应组LH、FSH、E2及黄体高峰期P均低于有反应组，两组间差别显著(P<0.05)；无反应组平均卵巢容积显著大于有反应组(P<0.01)，平均卵泡数及平均髓质容积也大于有反应组(P<0.05)。结论:卵巢三维超声形态评价结合血清生殖激素测定可初步预测CC疗效，对临床选择治疗方案有重要指导价值。
[关键词] 多囊卵巢综合征;三维超声;克罗米酚
Study on Evaluate Therapeutic Effect of Clomiphene Citrate in Wemen with Polycystic Ovary Syndrome by Threedimensional Ultrasound
ZHANG Xiaohong,XIAO Zexi，XU Lan，et al
(First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College,Shantou,Guangdong 515041,China;Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College,Shantou,Guangdong 515041,China)
Abstract:Objective It would aim at predicting the treatment effect of clomiphene citrate,to choice the therapeutic regimen.Methods The levels of reproductive hormone were tested and features of ovarian morphology were gathered and ovulation was monitored through ultrasonography before and after CC was administered in 84 PCOS cases.Results In the nonage follicular phase,compaired with the responders,levels of LH,FSH,LH/FSH,E2,T are nonsignificant difference in the nonresponders(P>0.05).In the late follicular phase and midluteal phase,levels of LH,FSH,E2 and cresttime P of corpus luteum of nonresponders are significant lower(P<0.05) and the mean volume of ovaries increased(P<0.01) than responders.In nonresponders the mean follicle numbers and mean volume of ovarian stroma area increased than in responder (P<0.05).Conclusions To monitor ovarian morphology by threedimensional(3D) ultrasound and test the levels of serum reproductive hormone may predict the therapeutic effect of CC. It's helpful for choice the therapeutic regimen.
Key words:Polycystic ovary syndrome(PCOS);Threedimensional ultrasound;Clomiphene citrate(CC)
本研究通过三维超声评价克罗米酚(CC)治疗多囊卵巢综合征(PCOS)患者的疗效，以期治疗前初步筛选患者，预测对CC的反应，减少治疗的盲目性；对可能反应不良者，经短暂的疗效观察后可改用其他方法，从而指导选择治疗方案。
1资料与方法
1.1研究对象 对象选择受试者114例，均来自2003年2月至2005年7月期间在本院妇产科门诊就诊的患者，分为2组。治疗组：PCOS患者84例，年龄22岁~38岁，体重指数(Body mass index,BMI)17.8~34.3；月经稀发48例，频发3例，闭经3例，周期正常者30例；不孕时间1 a~10 a；据CC疗效判定标准又分为无反应组和有反应组。对照组：单纯因输卵管或男方因素所致的不孕症妇女30例，月经周期25 d~36 d，年龄、BMI及不孕时间与治疗组匹配。所有对象进入研究前3个月内均未接受过激素及其他影响生殖内分泌的药物治疗，并排除甲状腺、肾上腺疾患及糖尿病。
1.2PCOS的诊断标准 以下4项中符合3项者可予诊断。临床表现：月经稀发(周期>35 d)或频发(周期<25 d)，闭经(停经≥6个月)，不规则出血；不孕(原发或继发)；肥胖(BMI≥25)；多毛(FG评分>6分)。生化指标：LH/FSH≥2，或GnRH兴奋试验后≥3[1]；T≥2.8 nmol/L。超声形态：卵巢增大(一侧容积≥6 cm3)；卵泡数增多(直径2 mm~8 mm卵泡在一个卵巢截面上>5个或一侧卵巢内≥10个)；异常髓质回声(中心髓质区面积增大，将小卵泡推向卵巢周边部，或髓质回声增强、密度增高，或髓质区可见散在分布的小卵泡，卵巢呈蜂窝样)。BBT无标准双相型。
1.3实验方法 生殖激素测定所有对象于卵泡早期即月经周期第6天至第8天(闭经者不限)9：00至11：00空腹采静脉血，一次测定FSH、LH、PRL、E2、P、T。对照组于卵泡晚期即月经周期第11天至第13天、治疗组于超声示卵泡直径达16 mm~17 mm时采血，测FSH、LH、E2。对照组于月经周期第22天至第23天测P：治疗组于超声、BBT和宫颈黏液(Cervical mucus，CM)检查证实排卵后7 d~8 d，或超过预计排卵日2周末排卵者均测P。
1.4用药方法 治疗组于自发月经或P撤血第5天至第9天服CC 50 mg/d，无排卵者于下一周期增加50 mg/d，最多用至150 mg/d。
1.5仪器 B超：采用美国GELOGIQ 9型超声诊断仪，内含三维扫查模式，探头频率3.5 MHz。
1.6观察指标 全部受试者于月经周期第6天至第8天抽血后即行超声检查，了解子宫大小及内膜厚度、双侧卵巢大小、卵泡直径及数目、髓质情况。治疗组于月经周期第8天开始监测排卵，直至出现排卵。BBT：每日测BBT，黄体期温度升高0.3 ℃～0.5 ℃、高温相持续≥12 d为标准双相体温。CM评分：于超声监测日取CM，按改良Insler法评分，10分~15分为接近排卵期。
1.7CC疗效判定标准 排卵依据：超声征象(规则且边界清晰的优势卵泡消失或明显缩小变形，或伴子宫直肠窝游离液体)；典型双相型BBT；CM中有椭圆体；黄体中期血P>30 nmol/L。排卵失败的表现：超声下无排卵发育，或卵泡发育不良，或一个或数个卵泡发育，但直径<14 mm即消失，或卵泡发育至一定程度，但未排卵，或未破裂卵泡黄素化(LUF)；BBT为单相型。超过预计排卵日2周未排卵者也作为CC失败周期。
1.8统计学处理 各项数据用±s表示，样本均数比较采用t检验。
2结果
2.1激素测定结果
2.1.1卵泡早期血清激素比较 LH、FSH、LH/FSH、E2、T在无反应组和有反应组间差异无显著性(P>0.05)。有反应组LH、LH/FSH、T高于对照组(P<0.05)，E2则低于对照组(P<0.05)，而FSH在两组间差异无显著性(P>0.05)，见表1。
表1三组卵泡早期血清激素水平的比较(略)
注：*与对照组比较P<0.05。
2.1.2卵泡晚期和黄体中期激素水平比较 治疗组服CC后，测卵泡晚期LH、FSH、E2及黄体高峰期P，结果无反应组均低于有反应组，两组间差别显著(P<0.05)；有反应组与对照组间差异无显著性(P>0.05)，见表2。
表2三组卵泡晚期和黄体中期血清激素水平比较(略)
注：*与有反应组比较P<0.05。
2.2三维超声下卵巢形态特征 卵巢形态参数取均值(左右两侧数值相加除以2)。结果显示：无反应组平均卵巢容积显著大于有反应组(P<0.01)，平均卵泡数及平均髓质容积也大于有反应组(P<0.05)。有反应组平均卵巢容积大于对照组(P<0.05)，平均卵泡数显著多于对照组(P<0.01)，平均髓质容积两组间无差异(P>0.05)，见表3。
表3三组三维超声下卵巢形态的比较(略)
注：与有反应组比较*P<0.05,**P<0.01；与对照组比较△P<0.05,△△P<0.01。
3讨论
PCOS所致的无排卵用CC治疗无效者，其原因较复杂。本文通过分析卵巢超声形态学变化，以评价其对CC治疗PCOS疗效的临床意义。
CC为口服活性非甾体制剂，结构上与己烯雌酚相似。CC在下丘脑水平与循环中内源性雌激素竞争受体，通过阻断内源性雌激素负反馈，增加促性腺激素的分泌，促进垂体分泌更多的卵泡刺激素和黄体生成素，使卵泡发育成熟，分泌足量的雌激素，从而通过正反馈作用促进黄体生成素的形成。本研究中84例PCOS患者共予CC治疗39个周期，其中54例排卵，排卵率为64.3%(54/84)，经连续追踪，9例妊娠，妊娠率为16.7%(9/54)。在诱导排卵周期中，CC治疗后有排卵者卵泡晚期血清FSH、LH均明显升高，可为卵泡早期水平的2倍，E2也于治疗后显著增加，达到卵泡晚期水平，与对照组比较差异无显著性；黄体期P也与对照组相同。表明CC有反应组，卵泡发育成熟与血清激素变化是相适应的，此过程类似于有正常月经周期的排卵者；CC无反应组治疗后FSH、LH无升高或仅略上升，反映了下丘脑垂体反应异常，FSH、LH分泌不足，使卵泡发育不良或不能诱导卵泡发育；排卵前E2仅相当于卵泡早期水平。可见下丘脑垂体卵巢轴功能协调及中枢对激素正负反馈的正常反应是CC诱导排卵成功的基本环节。
近年来，超声对卵巢形态的分析在PCOS的诊断中一定程度上代替了卵巢组织学检查。Takahashi等[2]发现96%的卵巢增大(>6.2 cm3)，多卵泡(>10个)的PCOS患者对CC无反应。Tulandi观察了CC抵抗的PCOS妇女，经腹腔镜手术治疗后的生育情况，发现治疗后的卵巢体积明显缩小，且与排卵率和累积性妊娠率增加相关。本研究显示，无反应组平均卵巢容积大于有反应组和对照组；卵泡数在无反应组多于有反应组，支持卵巢容积和卵泡数可预测CC疗效的观点。
卵巢多囊改变并非PCOS所独有，但超声下卵巢髓质异常则为PCOS最独特的表现[2]。在以往研究[3,4]中，均以髓质回声评分来评价，为肉眼观察，带有主观性。本研究通过三维超声对髓质容积进行测量分析，结果表明无反应组平均髓质容积大于有反应组，揭示其可作为评价CC疗效的另一个指标。
本研究发现，卵巢容积、卵泡数、髓质容积可作为评价CC治疗PCOS疗效的指标。血清激素水平的测定，对预测CC疗效提供一定的帮助。
参考文献:
[1]徐金娥，陈晓燕.GnRH和TRH刺激实验在诊断与鉴别多囊卵巢综合征中的应用[J].西安医科大学学报，1998，19(1)：7878.
[2]Takahashi K,Ozaki T,Uohida A.Transvaginal ultrasonic assessment of the response to clomiphene citrate in polycystic ovarian syndrome [J].Fertil Steril,1994,62(1):4850.
[3]Ficicioglu C, Api M, Ozden S. The number of follicles and ovarian volume in the assessment of response to clomiphene citrate treatment in polycystic ovarian syndrome[J].Acta Obstet Gynecol Scand,1996,75(10):917919.
[4]Van Santbrink EJP,Hop WC,Fauser BCJM.Classification of normogonadotropic infertility:polycystic ovaries diagnosed by ultrasound versus endocrine characteristics of polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,1997,67(3):143145.
(汕头大学医学院第一附属医院,广东 汕头 515041；汕头大学医学院第二附属医院，广东 汕头 515041), http://www.100md.com(张晓红，肖泽曦，徐岚，奚宝珊)
[关键词] 多囊卵巢综合征;三维超声;克罗米酚
Study on Evaluate Therapeutic Effect of Clomiphene Citrate in Wemen with Polycystic Ovary Syndrome by Threedimensional Ultrasound
ZHANG Xiaohong,XIAO Zexi，XU Lan，et al
(First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College,Shantou,Guangdong 515041,China;Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College,Shantou,Guangdong 515041,China)
Abstract:Objective It would aim at predicting the treatment effect of clomiphene citrate,to choice the therapeutic regimen.Methods The levels of reproductive hormone were tested and features of ovarian morphology were gathered and ovulation was monitored through ultrasonography before and after CC was administered in 84 PCOS cases.Results In the nonage follicular phase,compaired with the responders,levels of LH,FSH,LH/FSH,E2,T are nonsignificant difference in the nonresponders(P>0.05).In the late follicular phase and midluteal phase,levels of LH,FSH,E2 and cresttime P of corpus luteum of nonresponders are significant lower(P<0.05) and the mean volume of ovaries increased(P<0.01) than responders.In nonresponders the mean follicle numbers and mean volume of ovarian stroma area increased than in responder (P<0.05).Conclusions To monitor ovarian morphology by threedimensional(3D) ultrasound and test the levels of serum reproductive hormone may predict the therapeutic effect of CC. It's helpful for choice the therapeutic regimen.
Key words:Polycystic ovary syndrome(PCOS);Threedimensional ultrasound;Clomiphene citrate(CC)
本研究通过三维超声评价克罗米酚(CC)治疗多囊卵巢综合征(PCOS)患者的疗效，以期治疗前初步筛选患者，预测对CC的反应，减少治疗的盲目性；对可能反应不良者，经短暂的疗效观察后可改用其他方法，从而指导选择治疗方案。
1资料与方法
1.1研究对象 对象选择受试者114例，均来自2003年2月至2005年7月期间在本院妇产科门诊就诊的患者，分为2组。治疗组：PCOS患者84例，年龄22岁~38岁，体重指数(Body mass index,BMI)17.8~34.3；月经稀发48例，频发3例，闭经3例，周期正常者30例；不孕时间1 a~10 a；据CC疗效判定标准又分为无反应组和有反应组。对照组：单纯因输卵管或男方因素所致的不孕症妇女30例，月经周期25 d~36 d，年龄、BMI及不孕时间与治疗组匹配。所有对象进入研究前3个月内均未接受过激素及其他影响生殖内分泌的药物治疗，并排除甲状腺、肾上腺疾患及糖尿病。
1.2PCOS的诊断标准 以下4项中符合3项者可予诊断。临床表现：月经稀发(周期>35 d)或频发(周期<25 d)，闭经(停经≥6个月)，不规则出血；不孕(原发或继发)；肥胖(BMI≥25)；多毛(FG评分>6分)。生化指标：LH/FSH≥2，或GnRH兴奋试验后≥3[1]；T≥2.8 nmol/L。超声形态：卵巢增大(一侧容积≥6 cm3)；卵泡数增多(直径2 mm~8 mm卵泡在一个卵巢截面上>5个或一侧卵巢内≥10个)；异常髓质回声(中心髓质区面积增大，将小卵泡推向卵巢周边部，或髓质回声增强、密度增高，或髓质区可见散在分布的小卵泡，卵巢呈蜂窝样)。BBT无标准双相型。
1.3实验方法 生殖激素测定所有对象于卵泡早期即月经周期第6天至第8天(闭经者不限)9：00至11：00空腹采静脉血，一次测定FSH、LH、PRL、E2、P、T。对照组于卵泡晚期即月经周期第11天至第13天、治疗组于超声示卵泡直径达16 mm~17 mm时采血，测FSH、LH、E2。对照组于月经周期第22天至第23天测P：治疗组于超声、BBT和宫颈黏液(Cervical mucus，CM)检查证实排卵后7 d~8 d，或超过预计排卵日2周末排卵者均测P。
1.4用药方法 治疗组于自发月经或P撤血第5天至第9天服CC 50 mg/d，无排卵者于下一周期增加50 mg/d，最多用至150 mg/d。
1.5仪器 B超：采用美国GELOGIQ 9型超声诊断仪，内含三维扫查模式，探头频率3.5 MHz。
1.6观察指标 全部受试者于月经周期第6天至第8天抽血后即行超声检查，了解子宫大小及内膜厚度、双侧卵巢大小、卵泡直径及数目、髓质情况。治疗组于月经周期第8天开始监测排卵，直至出现排卵。BBT：每日测BBT，黄体期温度升高0.3 ℃～0.5 ℃、高温相持续≥12 d为标准双相体温。CM评分：于超声监测日取CM，按改良Insler法评分，10分~15分为接近排卵期。
1.7CC疗效判定标准 排卵依据：超声征象(规则且边界清晰的优势卵泡消失或明显缩小变形，或伴子宫直肠窝游离液体)；典型双相型BBT；CM中有椭圆体；黄体中期血P>30 nmol/L。排卵失败的表现：超声下无排卵发育，或卵泡发育不良，或一个或数个卵泡发育，但直径<14 mm即消失，或卵泡发育至一定程度，但未排卵，或未破裂卵泡黄素化(LUF)；BBT为单相型。超过预计排卵日2周未排卵者也作为CC失败周期。
1.8统计学处理 各项数据用±s表示，样本均数比较采用t检验。
2结果
2.1激素测定结果
2.1.1卵泡早期血清激素比较 LH、FSH、LH/FSH、E2、T在无反应组和有反应组间差异无显著性(P>0.05)。有反应组LH、LH/FSH、T高于对照组(P<0.05)，E2则低于对照组(P<0.05)，而FSH在两组间差异无显著性(P>0.05)，见表1。
表1三组卵泡早期血清激素水平的比较(略)
注：*与对照组比较P<0.05。
2.1.2卵泡晚期和黄体中期激素水平比较 治疗组服CC后，测卵泡晚期LH、FSH、E2及黄体高峰期P，结果无反应组均低于有反应组，两组间差别显著(P<0.05)；有反应组与对照组间差异无显著性(P>0.05)，见表2。
表2三组卵泡晚期和黄体中期血清激素水平比较(略)
注：*与有反应组比较P<0.05。
2.2三维超声下卵巢形态特征 卵巢形态参数取均值(左右两侧数值相加除以2)。结果显示：无反应组平均卵巢容积显著大于有反应组(P<0.01)，平均卵泡数及平均髓质容积也大于有反应组(P<0.05)。有反应组平均卵巢容积大于对照组(P<0.05)，平均卵泡数显著多于对照组(P<0.01)，平均髓质容积两组间无差异(P>0.05)，见表3。
表3三组三维超声下卵巢形态的比较(略)
注：与有反应组比较*P<0.05,**P<0.01；与对照组比较△P<0.05,△△P<0.01。
3讨论
PCOS所致的无排卵用CC治疗无效者，其原因较复杂。本文通过分析卵巢超声形态学变化，以评价其对CC治疗PCOS疗效的临床意义。
CC为口服活性非甾体制剂，结构上与己烯雌酚相似。CC在下丘脑水平与循环中内源性雌激素竞争受体，通过阻断内源性雌激素负反馈，增加促性腺激素的分泌，促进垂体分泌更多的卵泡刺激素和黄体生成素，使卵泡发育成熟，分泌足量的雌激素，从而通过正反馈作用促进黄体生成素的形成。本研究中84例PCOS患者共予CC治疗39个周期，其中54例排卵，排卵率为64.3%(54/84)，经连续追踪，9例妊娠，妊娠率为16.7%(9/54)。在诱导排卵周期中，CC治疗后有排卵者卵泡晚期血清FSH、LH均明显升高，可为卵泡早期水平的2倍，E2也于治疗后显著增加，达到卵泡晚期水平，与对照组比较差异无显著性；黄体期P也与对照组相同。表明CC有反应组，卵泡发育成熟与血清激素变化是相适应的，此过程类似于有正常月经周期的排卵者；CC无反应组治疗后FSH、LH无升高或仅略上升，反映了下丘脑垂体反应异常，FSH、LH分泌不足，使卵泡发育不良或不能诱导卵泡发育；排卵前E2仅相当于卵泡早期水平。可见下丘脑垂体卵巢轴功能协调及中枢对激素正负反馈的正常反应是CC诱导排卵成功的基本环节。
近年来，超声对卵巢形态的分析在PCOS的诊断中一定程度上代替了卵巢组织学检查。Takahashi等[2]发现96%的卵巢增大(>6.2 cm3)，多卵泡(>10个)的PCOS患者对CC无反应。Tulandi观察了CC抵抗的PCOS妇女，经腹腔镜手术治疗后的生育情况，发现治疗后的卵巢体积明显缩小，且与排卵率和累积性妊娠率增加相关。本研究显示，无反应组平均卵巢容积大于有反应组和对照组；卵泡数在无反应组多于有反应组，支持卵巢容积和卵泡数可预测CC疗效的观点。
卵巢多囊改变并非PCOS所独有，但超声下卵巢髓质异常则为PCOS最独特的表现[2]。在以往研究[3,4]中，均以髓质回声评分来评价，为肉眼观察，带有主观性。本研究通过三维超声对髓质容积进行测量分析，结果表明无反应组平均髓质容积大于有反应组，揭示其可作为评价CC疗效的另一个指标。
本研究发现，卵巢容积、卵泡数、髓质容积可作为评价CC治疗PCOS疗效的指标。血清激素水平的测定，对预测CC疗效提供一定的帮助。
参考文献:
[1]徐金娥，陈晓燕.GnRH和TRH刺激实验在诊断与鉴别多囊卵巢综合征中的应用[J].西安医科大学学报，1998，19(1)：7878.
[2]Takahashi K,Ozaki T,Uohida A.Transvaginal ultrasonic assessment of the response to clomiphene citrate in polycystic ovarian syndrome [J].Fertil Steril,1994,62(1):4850.
[3]Ficicioglu C, Api M, Ozden S. The number of follicles and ovarian volume in the assessment of response to clomiphene citrate treatment in polycystic ovarian syndrome[J].Acta Obstet Gynecol Scand,1996,75(10):917919.
[4]Van Santbrink EJP,Hop WC,Fauser BCJM.Classification of normogonadotropic infertility:polycystic ovaries diagnosed by ultrasound versus endocrine characteristics of polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,1997,67(3):143145.
(汕头大学医学院第一附属医院,广东 汕头 515041；汕头大学医学院第二附属医院，广东 汕头 515041), http://www.100md.com(张晓红，肖泽曦，徐岚，奚宝珊)