生物药到底能不能仿制
FDA颁发给美国的生物技术公司一张“仿制药不得入内”的护身符，对此，山德士不惜将FDA告上法庭，为的是其研发的生物仿制药Omnitrope能早日上市获益
仿制药对生物技术药物市场地位而言，原本不应该是什么大的威胁。虽然最早开发的生物技术产品专利开始陆续到期，但一项2002年FDA下达的决定还是给这些企业吃了一颗定心丸，在这份决定中FDA认为，生物产品与传统的化学药品有着本质上的不同，不能简单地被仿制。
然而，在欧洲生物技术公司的运气就没有山姆大叔这么好了，这张“仿制药不得入内”的护身符已经失效，如今，欧盟已经批准了两个仿制的基因药物人生长激素上市。明年，欧盟国家还将可能出现促红细胞生成素(EPO)的仿制药。此外，安进的另一个年销售额8亿美元的促进白细胞生长的G-CSF也将有可能于2007年在欧洲遭遇仿制药的堵截。
破壳而出
, 百拇医药 欧洲的生物仿制药不仅在生物技术领域内掀起了波澜，更在投资者心目中引起了震动，并导致了最近的几个月内生物技术概念的股票价格下滑了15%。不过在仿制药企业看来，这些原研者在仿制药面前并非全无机会，他们可以通过对仿制药企业转让工艺技术获益，而且仿制药出现的最终结果还是促进了创新型公司放弃墨守成规的姿态，加快对研发的投入。
在美国，虽然FDA的表态令生物仿制药企业感到离美好的时光还是相当遥远，但面对一个个生物产品首批专利陆续到期的事实，仿制药企业们还是对这块全球最大的医药市场信心十足地发起了进攻。不久前，美国的一个联邦法庭作出一项裁决，认为FDA拖延山德士的生物仿制药Omnitrope的审批工作是一种行政不作为的行为，必须得以改进，美国仿制药产业从此看到了一丝希望。
诚然，大型仿制药企业都梦想有一个开放的生物仿制药市场。事实上，FDA对这类产品的审评慎之又慎的态度也从侧面印证了生物仿制药市场准入的高壁垒。高壁垒将限制市场中的竞争对手的数量，每一个参与竞争的选手整体利润水平也将因此得到提高，而这正是各大实力雄厚的跨国仿制药企业所心仪的。
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审批难题
不过，事情远未如此简单。根据现行的《1984年 Hatch -Waxman 法》，当一个仿制药被确认它与原研药的化学结构完全相同的时候，仅需一项花费500万美元到1000万美元的生物等效性研究即可证明其安全性和疗效，这个数字仅仅是专利品牌药为证明其安全性和疗效所进行的临床研究费用的一个零头。由此，仿制药的低开发成本导致了其低价格，进而占领了美国如今50%以上的医生处方量。
然而，当全球第一批生物技术产品的专利陆续到期的时候，规范美国仿制药注册的《1984年 Hatch -Waxman 法》开始遇到了难题。由于生物技术产品通常是由自然界中的蛋白质所提取，与传统的化学药相比，其分子量往往高出上千倍。因此，要想做到 “拷贝不走样” 是相当困难的。一般来说，化学药物具有明确的化学结构，它们大多通过化学合成工艺生产。生物技术产品则是以基因工程化细菌、酵母或体细胞为原料，采用专门而复杂工艺提取制备而成，生产过程中的任何一项参数发生变化都可能导致产品性质的改变，而且整个改变过程令产品疗效与安全性所发生的变化都难以预测。换而言之，任何一个生物仿制药与其原研药事实上或多或少均存在着一定的差异。事实上，对于一个专业的医药从业者而言，“生物仿制药”从来就不是一个内行用语，欧洲的此类产品更多地被称为“生物相似药”，而美国FDA也把它们称之为“后继蛋白产品”。
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由此，这些仿制的生物产品在新药审批的问题上引起巨大的争议——是通过斥资甚至上千万美元完成整个临床研究，还是仅仅通过一个简单的等效性研究来证实其安全性和疗效呢？既然全行业已经公认了生物制品的完整仿制是不现实的，那何来完全相同的对照品来对比等效性呢？
为此，辉瑞公司、Genentech公司以及一个生物贸易组织向美国FDA递交了陈请书，呼吁FDA在审批这些仿制的生物制品过程中，要求仿制者提交这些产品的临床研究而不是生物等效研究来确认其安全性和疗效。
1998年，强生公司曾经因为调整了其EPO的配方而产生了数例极罕见的致命性不良反应。事后的调查发现，改进型产品中一种新的稳定型成分与产品包装上的橡皮塞之间的化学反应是本次事故的罪魁祸首。而 Genentech公司也曾有类似经历，当年，它曾经从 Xoma公司接管了产品 Raptiva并进行了一些工艺改进工作，然而，改进后的工艺却改变了抗体的浓度。为此，Genentech公司不得不重新进行临床试验以证明新工艺产品的安全性与疗效。既然原研者都受到工艺稳定性方面的困扰，FDA又应当如何保障仿制产品不出现类似问题呢？
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虽然FDA早在2004年就通知山德士已经完成Omnitrope的审批工作，但当正式收到其上市申请后，最终还是采取了拖延的态度，其理由是这个产品上市申请过于“复杂”。与此同时，自去年2月份以来，FDA对生物仿制药的注册问题一直三缄其口。为此，山德士不惜将FDA告上了法庭来解决问题。事实上，当法官判决山德士胜诉时，也给FDA出了一个大难题。更何况从目前的情况来看，美国国会就生物仿制药的立法辩论在2007年10月之前举行的可能性不大。没有国会立法授权，FDA的确也在这个问题上难有作为。
除了利用现行的药品注册制度来阻击仿制药，美国庞大的专利法律体系的确也有利于创新型生物企业保护自己的产品，因为它完全有机会申请多项专利保护自己的产品。以安进的EPO为例，它的第一项专利早在2004年已到期，但其他的6项专利于2015年才到期，从这一点来看，它的专利战略是极具攻势的。
欧洲先行
无论如何，欧洲在生物仿制药登场方面已经走在了美国之前，这也意味着这些专利产品持有者必须将市场保卫战的主战场移至欧洲。今年早些时候，欧洲出台了关于EPO、G-CSF、人生长激素以及胰岛素产品生物相似物临床研究指南，从而为这些仿制产品上市指明了具体的操作方案。此外，山德士的Omnitrope与Biopartners的人生长激素仿制药已经获得了欧洲的上市许可，Omnitrope将很快出现在德国和奥地利市场。
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人生长激素产品仅仅是个开端，EPO与G-CSF对仿制药企业的诱惑力更大。 目前，安进的EPO和G-CSF在欧洲每年销售额分别达11亿美元和8亿美元。而诺和诺德的重组人生长激素和胰岛素、德国先灵的β-干扰素、雪兰诺的孕激素产品和Biogen公司的α-干扰素也都已经感受到了“山雨欲来风满楼”的压力。
惟一令生物药品原研者庆幸的是，从事生物仿制药研究还是必须要克服财政与技术的两大壁垒，由此生物仿制产品在欧洲的最终上市许可将很可能仅落户于大规模的成熟仿制药企业。如果这一假设成立的话，未来生物药品与它的仿制产品之间的竞争可能未必会像传统医药市场上专利药和仿制药之间如此激烈，特别是在价格战方面更是如此。
此外，如果生物仿制药真的能保持一个较高利润水平的情况下，或许像辉瑞这样的传统制药巨头也能放下架子，进入到这一崭新的领域中来。
总而言之，欧洲的生物仿制药已经走在了美国的前面。如果热衷于投资传统生物技术公司的投资者对此感到沮丧的话，何不改变思路开始购买有能力开发生物仿制药的大型仿制药企业的股票呢？
医药经济报2006年 第65期, http://www.100md.com(本报特约撰稿人 黄东临)
仿制药对生物技术药物市场地位而言，原本不应该是什么大的威胁。虽然最早开发的生物技术产品专利开始陆续到期，但一项2002年FDA下达的决定还是给这些企业吃了一颗定心丸，在这份决定中FDA认为，生物产品与传统的化学药品有着本质上的不同，不能简单地被仿制。
然而，在欧洲生物技术公司的运气就没有山姆大叔这么好了，这张“仿制药不得入内”的护身符已经失效，如今，欧盟已经批准了两个仿制的基因药物人生长激素上市。明年，欧盟国家还将可能出现促红细胞生成素(EPO)的仿制药。此外，安进的另一个年销售额8亿美元的促进白细胞生长的G-CSF也将有可能于2007年在欧洲遭遇仿制药的堵截。
破壳而出
, 百拇医药 欧洲的生物仿制药不仅在生物技术领域内掀起了波澜，更在投资者心目中引起了震动，并导致了最近的几个月内生物技术概念的股票价格下滑了15%。不过在仿制药企业看来，这些原研者在仿制药面前并非全无机会，他们可以通过对仿制药企业转让工艺技术获益，而且仿制药出现的最终结果还是促进了创新型公司放弃墨守成规的姿态，加快对研发的投入。
在美国，虽然FDA的表态令生物仿制药企业感到离美好的时光还是相当遥远，但面对一个个生物产品首批专利陆续到期的事实，仿制药企业们还是对这块全球最大的医药市场信心十足地发起了进攻。不久前，美国的一个联邦法庭作出一项裁决，认为FDA拖延山德士的生物仿制药Omnitrope的审批工作是一种行政不作为的行为，必须得以改进，美国仿制药产业从此看到了一丝希望。
诚然，大型仿制药企业都梦想有一个开放的生物仿制药市场。事实上，FDA对这类产品的审评慎之又慎的态度也从侧面印证了生物仿制药市场准入的高壁垒。高壁垒将限制市场中的竞争对手的数量，每一个参与竞争的选手整体利润水平也将因此得到提高，而这正是各大实力雄厚的跨国仿制药企业所心仪的。
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审批难题
不过，事情远未如此简单。根据现行的《1984年 Hatch -Waxman 法》，当一个仿制药被确认它与原研药的化学结构完全相同的时候，仅需一项花费500万美元到1000万美元的生物等效性研究即可证明其安全性和疗效，这个数字仅仅是专利品牌药为证明其安全性和疗效所进行的临床研究费用的一个零头。由此，仿制药的低开发成本导致了其低价格，进而占领了美国如今50%以上的医生处方量。
然而，当全球第一批生物技术产品的专利陆续到期的时候，规范美国仿制药注册的《1984年 Hatch -Waxman 法》开始遇到了难题。由于生物技术产品通常是由自然界中的蛋白质所提取，与传统的化学药相比，其分子量往往高出上千倍。因此，要想做到 “拷贝不走样” 是相当困难的。一般来说，化学药物具有明确的化学结构，它们大多通过化学合成工艺生产。生物技术产品则是以基因工程化细菌、酵母或体细胞为原料，采用专门而复杂工艺提取制备而成，生产过程中的任何一项参数发生变化都可能导致产品性质的改变，而且整个改变过程令产品疗效与安全性所发生的变化都难以预测。换而言之，任何一个生物仿制药与其原研药事实上或多或少均存在着一定的差异。事实上，对于一个专业的医药从业者而言，“生物仿制药”从来就不是一个内行用语，欧洲的此类产品更多地被称为“生物相似药”，而美国FDA也把它们称之为“后继蛋白产品”。
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由此，这些仿制的生物产品在新药审批的问题上引起巨大的争议——是通过斥资甚至上千万美元完成整个临床研究，还是仅仅通过一个简单的等效性研究来证实其安全性和疗效呢？既然全行业已经公认了生物制品的完整仿制是不现实的，那何来完全相同的对照品来对比等效性呢？
为此，辉瑞公司、Genentech公司以及一个生物贸易组织向美国FDA递交了陈请书，呼吁FDA在审批这些仿制的生物制品过程中，要求仿制者提交这些产品的临床研究而不是生物等效研究来确认其安全性和疗效。
1998年，强生公司曾经因为调整了其EPO的配方而产生了数例极罕见的致命性不良反应。事后的调查发现，改进型产品中一种新的稳定型成分与产品包装上的橡皮塞之间的化学反应是本次事故的罪魁祸首。而 Genentech公司也曾有类似经历，当年，它曾经从 Xoma公司接管了产品 Raptiva并进行了一些工艺改进工作，然而，改进后的工艺却改变了抗体的浓度。为此，Genentech公司不得不重新进行临床试验以证明新工艺产品的安全性与疗效。既然原研者都受到工艺稳定性方面的困扰，FDA又应当如何保障仿制产品不出现类似问题呢？
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虽然FDA早在2004年就通知山德士已经完成Omnitrope的审批工作，但当正式收到其上市申请后，最终还是采取了拖延的态度，其理由是这个产品上市申请过于“复杂”。与此同时，自去年2月份以来，FDA对生物仿制药的注册问题一直三缄其口。为此，山德士不惜将FDA告上了法庭来解决问题。事实上，当法官判决山德士胜诉时，也给FDA出了一个大难题。更何况从目前的情况来看，美国国会就生物仿制药的立法辩论在2007年10月之前举行的可能性不大。没有国会立法授权，FDA的确也在这个问题上难有作为。
除了利用现行的药品注册制度来阻击仿制药，美国庞大的专利法律体系的确也有利于创新型生物企业保护自己的产品，因为它完全有机会申请多项专利保护自己的产品。以安进的EPO为例，它的第一项专利早在2004年已到期，但其他的6项专利于2015年才到期，从这一点来看，它的专利战略是极具攻势的。
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无论如何，欧洲在生物仿制药登场方面已经走在了美国之前，这也意味着这些专利产品持有者必须将市场保卫战的主战场移至欧洲。今年早些时候，欧洲出台了关于EPO、G-CSF、人生长激素以及胰岛素产品生物相似物临床研究指南，从而为这些仿制产品上市指明了具体的操作方案。此外，山德士的Omnitrope与Biopartners的人生长激素仿制药已经获得了欧洲的上市许可，Omnitrope将很快出现在德国和奥地利市场。
, 百拇医药
人生长激素产品仅仅是个开端，EPO与G-CSF对仿制药企业的诱惑力更大。 目前，安进的EPO和G-CSF在欧洲每年销售额分别达11亿美元和8亿美元。而诺和诺德的重组人生长激素和胰岛素、德国先灵的β-干扰素、雪兰诺的孕激素产品和Biogen公司的α-干扰素也都已经感受到了“山雨欲来风满楼”的压力。
惟一令生物药品原研者庆幸的是，从事生物仿制药研究还是必须要克服财政与技术的两大壁垒，由此生物仿制产品在欧洲的最终上市许可将很可能仅落户于大规模的成熟仿制药企业。如果这一假设成立的话，未来生物药品与它的仿制产品之间的竞争可能未必会像传统医药市场上专利药和仿制药之间如此激烈，特别是在价格战方面更是如此。
此外，如果生物仿制药真的能保持一个较高利润水平的情况下，或许像辉瑞这样的传统制药巨头也能放下架子，进入到这一崭新的领域中来。
总而言之，欧洲的生物仿制药已经走在了美国的前面。如果热衷于投资传统生物技术公司的投资者对此感到沮丧的话，何不改变思路开始购买有能力开发生物仿制药的大型仿制药企业的股票呢？
医药经济报2006年 第65期, http://www.100md.com(本报特约撰稿人 黄东临)