抑郁症(major depression)是一种常见的情感性疾病，临床诊断依据为有至少两周的特有征象和症状，主要症状为情绪低沉、缺乏兴趣和精力，难以从以往享乐的活动中获取乐趣。严重者可降低生活的质量，导致社会关系的崩解、失业，诱发或加重其它精神或身体疾患。人群患病率约为3%，和年龄无关，女性多于男性(女性是6.0%~11.8%，男性是2.6%~5.5%)，大多数抑郁症患者可用药物和心理学疗法治愈，有20%~30%的病例对各种治疗没有反应，称为难治性抑郁症(treatment resistant depression,TRD)[1]。近年来，国内外学者不断明确其定义，对其病理生理机制、相关危险因素和治疗方法也进行了大量的研究，取得了一些令人鼓舞的进展，故对此予以介绍。

     1 概念

    目前较普遍的观点认为难治性抑郁症是指经过至少两种作用机制不同的抗抑郁药足量、足疗程治疗而疗效不佳者[2]。Thase和Rush[3]将难治性抑郁症从对一种抗抑郁药治疗无效到电休克治疗无效分为五级(见表1)。通常所采用的难治性抑郁症的标准常在2至4级波动。Souery等进一步提出，如果用2种不同种类的抗抑郁药足量、足程治疗且依从性良好，病人依然无效称为难治性抑郁症。如果用一种抗抑郁药足量、足程且依从性良好，病人依然无效或带药复燃。在广义上也称为难治性抑郁症[4]。

    表1 Thase和Rush的难治性抑郁症分级(略)

    2 难治性抑郁症的病理生理机制

    严重抑郁症的病理生理机制可反映在作用于中枢神经系统功能的三个互相依赖过程的影响上，即年龄成熟，再发性情感性疾病和遗传。伴发严重抑郁症的生物学改变是皮质醇过多症，不正常睡眠神经生理学和增强的交感肾上腺(sympathoadrenal)活动。这些障碍反映在正常调节情感和植物性功能的边缘-脑干回路处于唤起亢奋状态(Gillin和Buchsbaum,1996)。如眼快动睡眠(REM)的时相活动增加要将同时反映经由觉醒心绪不良(wakingdysphoria)所激发的内稳态机制，背中缝核发出的抑制性血清素能张力丧失，或者来自桥脑核的胆碱能输入脱抑制。强烈应激也可使一些非抑郁者出现类似改变。再发性抑郁症患者是常见睡眠和皮质醇显著异常。纵向研究指出，有效的治疗通常能使睡眠和下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)异常正常化，提示不顾有效治疗的影响，持久的睡眠或HPA不正常是抑郁症复发的因素。与非难治性抑郁症比较，难治性抑郁症的HPA轴是明显而持久增强的。正电子发射扫描(PET)发现严重抑郁症患者前额叶皮质局部萄葡糖利用率减低 ......