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直击ASCO 2006
http://www.100md.com 2006年6月16日 《医药经济报》 2006年第68期(总第2323期 2006.06.16)
     第42届美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2006)特别报道

    6月2~6日,第42届美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2006)在美国亚特兰大的佐治亚国际会议中心召开,共设立了上百个分会场,来自世界各地的29,000多名肿瘤领域的医务工作者参加了此次盛会。

    本届年会共有27个专题,包括生殖泌尿系统肿瘤、乳腺癌、胃肠道肿瘤、肺癌、儿科肿瘤和血液肿瘤等6大领域的专题。大会特别关注了包括新的癌症防治策略、新疗法研究等最新进展。

    年会启示录

    抗癌新“武器”:多种靶向药物联合使用

    近二三十年来,医学界加深了对肿瘤发生及增殖的理解,以单克隆抗体技术等为基础的靶向药物,已成为治疗癌症的新“武器”。在今年的ASCO年会上,各国研究人员都着重介绍了靶向药物研发的最新动态。
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    随着分子生物学研究的进展和对肿瘤发病分子机制认识的深入,以细胞受体、关键基因和调控分子等为“靶标”的治疗手段开始进入临床。其中包括具有靶向性的表皮生长因子受体阻滞剂、针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体、针对某些癌症基因和癌症细胞遗传学标志的药物、抗肿瘤血管生成的药物、抗肿瘤疫苗和基因疗法等。

    健康细胞向肿瘤细胞的演变存在各种不同的通路,如肿瘤生长必需的表皮生长因子或血管内皮生长因子。靶向药物可选择性地阻断这些通路,在保护健康细胞不受损害的同时有选择性地大量杀伤肿瘤细胞。与会专家指出,如果联合使用针对不同通路的多种靶向药物,找到最佳组合方式,从而多渠道地“封杀”肿瘤细胞,那么将会取得更为理想的治疗效果。

    参加本次ASCO年会的中国抗癌协会理事长、北京大学临床肿瘤学院名誉院长徐光炜教授介绍说,靶向药物与传统化疗药物联合使用,已越来越多地应用于临床实践。此外,老药新用或一药多用,拓宽已上市靶向药物的适用范围,正成为靶向药物发展的一个重要方向。本次年会上公布的一些试验结果就体现了这些趋势。
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    例如,在本次年会上公布的一项为期23个月的跟踪调查结果显示,治疗晚期乳腺癌的靶向药物曲妥珠单抗与化疗药物联合使用,能使HER2蛋白质过度表达的早期乳腺癌患者死亡率降低34%。表皮生长因子可附着于HER2,促使肿瘤细胞分裂生长,曲妥珠单抗主要通过作用于HER2而阻止肿瘤细胞生长。

    西班牙研究人员也在年会上报告,他们的研究表明,有一些患者仅接受曲妥珠单抗治疗没有反应,但如果将曲妥珠单抗与另外一种靶向药物TYKERB联合使用,就有可能对这些患者产生疗效。

    另外,最新试验结果表明,将贝伐单抗Avastin和Tarceva这两种靶向药物联合使用,或将贝伐单抗与化疗药物联合使用,可抑制非小细胞性肺癌病情发展,延长患者的生命。

    参加这次年会的中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤学专家孙燕教授称,近年来各大制药公司推出的抗癌药物,都是以酪氨酸激酶抑制剂为主,新问世的抗癌药物呈现出“同病异治”和“异病同治”的特点。“这使癌症对人类的危害不再像人们传统认识的那样大。”孙燕举例指出,美国肿瘤学会发布的最新数据显示,癌症患者治疗后的5年存活率平均已达65%。在中国一些先进医院,癌症患者治疗后的5年存活率也达到50%以上。
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    与会专家认为,多种靶向药物联合使用所取得的令人鼓舞的试验结果,是本次ASCO年会的一大亮点。他们称,这也许会成为未来一段时间内癌症治疗研究的新潮流。(曲俊雅)

    研究热点荟萃

    卵巢癌的腹腔内化疗:毒性小,疗效佳

    近年来,腹腔内化疗一直是卵巢癌化疗措施中的常用手段。腹腔内化疗的优点在于药物可直接作用于肿瘤,局部浓度明显高于血浆浓度,副反应也较全身用药轻。本次年会上,不少学者发表了多篇有关卵巢癌腹腔内化疗的随机试验的临床研究进展,也一并制定了腹腔内化疗的最新指南。

    来自悉尼Johns Hopkins大学 Kimmek综合性肿瘤中心的Deborah Kay Armstrong博士表明了对卵巢癌腹腔内化疗的积极支持态度,并就3项腹腔内化疗与静脉化疗用药效果比较的随机对照试验作了总结。3项试验中,腹腔内化疗组患者的平均存活时间均长于对照组。研究中所有Ⅲ期卵巢癌患者在治疗后都做了肿瘤减数细胞手术,对残存肿瘤实体中的细胞进行采样,做显微镜下的观察。其中2项研究做了治疗期间药物疗效和毒性效应的比较,发现静脉用药患者的残存肿瘤细胞数更多。第三项研究中应用了顺铂和紫杉醇药物,发现患者在腹腔内化疗时可耐受药量的最大剂量高于静脉用药组,耐受用药的间隔时间也相应较短。腹腔内化疗患者的平均生存时间是65.6月,存活期最长的患者至今仍在随访之中。
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    腹腔内化疗副反应主要由注射化疗药物的导管所致。留置的Tenckhoff导管可能导致腹腔粘连,尼龙套囊可滑至腹腔引起肠道并发症,如肠梗阻、肠道穿孔等。为此有学者推荐单腔漏孔静脉导管(9.6F),以减少治疗期间并发症的发生。

    大会讨论认为,在卵巢癌的联合治疗中,腹腔内化疗具有减少肿瘤细胞数量、降低复发率和控制恶性腹水等的明显效果。目前,其他药物(托泊替康等)的使用、生物学治疗、免疫疗法和光疗法等治疗措施在降低腹腔内化疗毒性的效果方面的研究仍在进行之中。

    宫颈癌疫苗能够瞄准HPV﹖

    本次年会的一个亮点是研究人员报道了宫颈癌疫苗Gardasik的应用前景。最新的研究资料显示,Gardasik(针对4种类型的人乳头瘤病毒,即HPV 6型、11型、16型、18型的细胞重组疫苗)具有100%免疫HPV病毒的效果。Gardasik作为宫颈癌疫苗,已通过了美国食品药品管理局(FDA)的批准。本次会议上,芬兰赫尔辛基大学的Jorma Paavonen博士公布了一些尚未公开发表的研究数据,指出80%的外阴部或阴道肿瘤患者受到不同程度的HPV感染。
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    Gardasik的临床研究包括8641名女性,年龄范围在16~26岁之间,与之对照的安慰剂组有8667名妇女。所有的研究对象选自美国、南美、欧洲和亚洲的不同种族人群。临床试验在随机分组、有安慰剂对照的条件下完成。2年的试验观察期内,试验对象均未进行过任何有关的积极治疗。最终,只有安慰剂组中有24例被确诊患有外阴或阴道上皮内肿瘤。研究人员认为,Gardaik在预防HPV-16、HPV-18相关外阴或阴道恶性肿瘤方面有非常显著的效果。

    在两性关系中,男女双方均有被HPV感染的可能,而女性却是HPV最终的受害者,残存的病毒有机会发展为宫颈癌。Paavonen博士称,芬兰卫生部正在计划将HPV疫苗列入儿童免疫的常规项目中,他乐观地预测这样可以使后代彻底远离HPV。

    会议上,来自美国费城Fox Chase肿瘤中心的Robert F. Ozoks博士指出,Gardasik对于预防生殖器疣的发病也有好处,所以疫苗能同时使男性和女性都得到免疫。这在Paavonen博士的研究报告中有明确依据:Gardasik的Ⅲ期临床试验结果显示,Gardasik可以预防90%的生殖器疣。
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    而针对Gardasik免疫原性的研究显示,Gardasik应用于9~15岁年龄段的男孩和女孩,其免疫效应明显强于青年和成年人。这提示了与其他年龄段人群相比,该年龄组人群应用Gardasik的预期效果可达到疫苗的最大效应。

    HER-2阳性转移性乳腺癌:

    多西他奇+曲妥珠单抗±卡铂,三联还是二联?

    纽卡斯尔大学的研究人员报告了有关多西他奇+曲妥珠单抗+卡铂或多西他奇+曲妥珠单抗联用的效应和安全性研究结果。

    试验中,263名转移性乳腺癌患者随机分为2组,其中132名患者应用三联疗法多西他奇+曲妥珠单抗+卡铂,另外131名患者应用二联疗法多西他奇+曲妥珠单抗。化疗共为8个疗程,相隔3周进行一个疗程。三联药物剂量分别为:按体表面积计算多西他奇75mg/m2卡铂的药物曲线下面积(AUC)=6,按体重计算曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg化疗期间2mg/kg3周后起6mg/kg,若病情恶化进展后停止使用。其中,二联用药里多西他奇的剂量为100mg/m2。所有患者均同时加用紫杉烷作辅助化疗药物。
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    试验观察期间,94名患者在接近28个月的治疗时间内死亡。两组患者在病情变化和药物疗效等方面的比较中没有统计学上的明显差异。

    在药物毒性反应中,感染、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻等副反应,两组患者的临床表现各不相同。二联药物中5.5%的患者心脏左室射血分数>15%,而三联用药者中这类患者占6.7%。有一例二联用药的患者在试验观察期间出现了全心衰表现。

    研究人员总结认为,两组的药物疗效和患者的耐受度均较好,虽然都同时伴有化疗的副反应表现。二联药物组中患者更多的副反应是血中性粒细胞减少,肌痛,皮肤和指甲的色泽改变以及治疗期间并发感染等,而三联用药的患者较多出现血小板减少症、恶心、呕吐等不适。

    大会讨论中,一些与会者提出,是否是由于三联用药中减少了多西他奇的剂量而使得三联用药没能体现出足够的优势。

    研究人员对此的解释是,试验设计时考虑到药物的毒性反应,从而限制了三联用药中多西他奇的剂量。如果能设计出更好的剂量配比,三联用药可能会对那些先前曾使用过蒽环类抗生素的妇女降低心脏毒性更有帮助。
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    卡培他滨+紫杉醇

    与表阿霉素+紫杉醇联合疗法疗效相当

    一项新的针对晚期乳腺癌的随机Ⅲ期研究表明,卡培他滨+紫杉醇(XP)的联合疗法与被公认为效用较高的蒽环类药物表阿霉素+紫杉醇(EP)的联合疗法的疗效相当,且前者的安全性高于后者。

    蒽环类药物与可危及生命的累积心脏毒性有关,随着心脏的逐步衰竭,患者在一生中可接受治疗的次数受到了限制。而卡培他滨+紫杉醇不会产生累积副作用,因而在治疗时能够使患者更加安全。

    研究结果显示,与单独使用多烯紫衫醇相比,卡培他滨+多烯紫衫醇联合疗法能够延长采用蒽环类药物进行早期治疗的乳腺癌女性患者的生命。研究中,340名转移性乳腺癌患者随机接受EP或XP联合疗法,研究发现:疗效方面,XP和EP联合疗法的疗效相似(整体回应率分别为41.5%和41.0%;无进展生存时间分别为12.3个月和11.8个月);安全性方面,与其他非蒽环类抗生素联合疗法和EP相比,XP的毒性相对较低。
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    曲妥珠单抗可提高早期HER2阳性乳腺癌女性存活率

    国际HERA试验为期23个月的新跟踪数据显示,曲妥珠单抗(赫赛汀)与化疗药物联合使用,极大地降低患早期HER2阳性乳腺癌女性的死亡风险(34%)。该数据还表明曲妥珠单抗可持续降低患者癌症复发的风险。

    在罹患乳腺癌的妇女中约20%~30%为HER2阳性乳腺癌患者。HERA研究是历来在乳腺癌患者中进行的规模最大的辅助药物试验之一,HERA试验对患有早期HER2阳性乳腺癌的女性在进行了众多初步的化疗(在手术前或后进行化疗)和放疗(如果可做放疗的话)的12个月或24个月后,对使用曲妥珠单抗组和观察组进行评估。为期23个月的后续数据表明,在12个月内获得曲妥珠单抗治疗的患者在降低死亡风险(危险率=0.66)方面的效果有显著的统计学意义,而且癌症复发的风险(危险率=0.64)也有所降低。

    芳香化酶抑制剂对骨骼健康影响几何
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    在ASCO年会上,研究人员公布了目前全球用药量最大的芳香化酶抑制剂阿那曲唑的ATAC试验中骨骼健康亚组的5年更新分析结果,该结果证明如果妇女在开始治疗时的骨密度正常,她们可以进行阿那曲唑治疗5年而不会增加骨质疏松症的发生率。这些数据首次显示了芳香化酶抑制剂对骨骼健康的影响。

    尽管阿那曲唑治疗5年会使骨密度降低,但在治疗两年后,骨质丢失的速度就显著减慢。在正常情况下骨密度降低的速度大约在5年内降低2%~3%。阿那曲唑治疗后骨质丢失的速度稍微增加(腰椎骨质丢失率平均是6.1%,髋骨骨质丢失率平均是7.2%),但并没有显著增加到导致骨质疏松症的程度(骨质丢失率达15%~20%)。另外,研究还发现服用芳香化酶抑制剂病人的骨折率与同年龄组正常妇女相似。有些临床医生以前不愿意使用阿那曲唑是因为未能确定其对骨骼健康的影响。

    大会还发布了其他数据进一步支持阿那曲唑的治疗受益高于三苯氧胺。绝经后早期乳腺癌妇女在手术后立即开始用阿那曲唑治疗可以获得最大临床受益,这一结果已经明确,而研究表明,那些已经使用三苯氧胺治疗的妇女也可以使用阿那曲唑。来自前瞻性“瑞宁得-诺瓦德士95ARNO研究”的新数据表明,停用三苯氧胺而转向阿那曲唑治疗有可能挽救生命,这是第一个表明有如此治疗优势的单个临床试验。

    (敬告读者:由于版面限制,《2005年美国上市新药》连载栏目暂停一期)

    医药经济报2006年 医院周刊第22期, 百拇医药(本版编译:董欢霁 王丹 小雅)