血管紧张素受体拮抗剂与进行性肾小球硬化
摘 要 血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)通过多种机制影响肾小球硬化进程，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂直接抑制AgⅡ的生理活性，在基础及临床实验中显示出良好的肾脏保护功能。
关键词 血管紧张素Ⅱ；肾小球硬化症；受体拮抗剂；临床应用；机制
1 AgⅡ受体命名、特性与AT1拮抗剂的开发
1990年、1994年两个会议先后确定将Ag Ⅱ受体命名为AT，以1、2、3等区分类型，再用A、B、C等表示不同亚型。如能被洛沙坦等拮抗的Ag Ⅱ受体称为AT1，被D123177等拮抗的定为AT2，迄今发现该受体有四型AT1～AT4[1，2]。AT1主要功能是介导血管平滑肌的收缩，促进醛固酮分泌、肾小管对水及钠的重吸收，刺激成纤维细胞及肌细胞的生长引致细胞增殖肥大等。已知Ag Ⅱ的生理效应，几乎都是由AT1介导的[3，4]。目前对其余Ag Ⅱ受体的了解远不如AT1，已知AT2可能与血管扩张、抗增殖(作用)和凋亡有关，也有理论认为，AT1与AT2是维持机体多种功能、相互制约的矛盾统一体[5]。
现发现Ag Ⅱ除由ACE催化转变形成外，相当部分AgⅡ是由糜酶(chymase)催化产生，即存在所谓“糜酶旁路”。此酶于1959年发现，主要由肥大细胞、内皮细胞及间质细胞合成，广泛分布于心肌、肝、消化道、血管、皮肤、粘膜等处。一般而言，人体循环ACE占优，而组织则以糜酶催化为主。既然存在Ag Ⅱ合成的“糜酶旁路”，无疑直接影响了ACEI的疗效，如人们熟知的ACEI对PTAC后血管狭窄性高血压无效，就是在手术损伤的血管组织中有大量糜酶存在，仍然通过旁路合成Ag Ⅱ之故。AT1拮抗剂则无论Ag Ⅱ来源于ACE或糜酶均有效[6]。此外，ACE与激肽酶Ⅱ是同一种酶，后者参与缓激肽的降解，因此应用ACEI在抑制ACE时也抑制此酶的活性，导致循环组织中缓激肽增加，这虽然使血管扩张作用增强，但却是产生咳嗽、血管神经性水肿的原因。与ACEI不同，AT1拮抗剂是在受体水平抑制Ag Ⅱ的活性，并不影响ACE、Ag Ⅱ合成，因此更高效、更有选择性地发挥药理作用而毒副作用减少。洛沙坦(losartan，科素亚)是第一个上市的口服非肽类、高选择性的AT1拮抗剂，随后开发的还有伊贝沙坦(irbesartan)、依普沙坦(eprosartan)、他索沙坦(tasosartan)、缬沙坦(valsartan，代文)以及坎地沙坦(candesartan)等，选择性AT2拮抗剂则有PD123319、CGP4211A等。因为AT1拮抗剂对AgⅡ活性影响较大，故临床应用较广。
2 AT1拮抗剂抗肾小球硬化的机制
2.1 改善肾血流动力学，延缓肾功能不全 包括高血压肾病在内的多种肾脏疾病均以复杂的系统及局部血流动力学改变为特征，主要原因是动脉血流阻力增加，进行性血流灌注减少，表现为肾血流量、肾小球滤过率(GRF)下降。Fridman等的实验显示AT1拮抗剂直接拮抗AgⅡ作用,选择性扩张出球小动脉，有效改善肾血流动力学，表现为平均动脉血压下降，而GFR不变，明显减轻肾内血管阻抗而增加有效肾血流量。另一方面， AT1拮抗剂通过降低肾小球内压而减少尿总蛋白、清蛋白和IgG排出，从而减轻蛋白尿程度，在肾血流动力学方面体现了肾保护作用而延缓肾功能不全的进程[7，8]。
2.2 AT1拮抗剂与TGF-β1 转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)是一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF超家族，在哺乳动物中至少发现有TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，TGF-β12四个亚型，TGF-β1过量生成与慢性纤维化和诱导细胞凋亡有关[9]。在肾小球肾炎、肾小球硬化等病理变化中，TGF-β1虽抑制系膜和肾小球上皮细胞的增生，但可促进细胞外基质合成[10]。由于肾小球硬化与肾间质纤维化归根到底是细胞外基质(ECM)合成与降解失衡导致过度积聚的结果，因此TGF-β1目前被认为是介导肾小球和小管间纤维化重要细胞因子之一。用免疫荧光抗体法和原位杂交法测定不同类型的肾小球疾病患者肾活检组织标本中TGF-β1水平，发现TGF-β1/actin mRNA 与肾小球硬化程度相关。以ECM聚积为特征的IgA肾病、局灶节段增生性肾小球硬化、糖尿病肾病、狼疮性肾炎和新月体性肾小球肾炎，其肾小球和小管间质的TGF-β1 mRNA水平显著增高，表明TGF-β1/actin mRNA可以有效地反映肾小球硬化程度[11,12]。血管平滑肌体外培养发现，AgⅡ可以通过改变肾小球的血流动力学及结构诱导TGF-β1的表达及其生物活性增强， ACEI和AT1拮抗剂治疗全肾切除的大鼠后，检测肾脏的TGF-β1和ECM主要成分IV型胶原mRNA水平，发现ACEI和AT1拮抗剂抑制TGF-β1的活性，减少ECM沉积，提示除了改变肾脏血流动力学外，这两类药物作为肾脏保护剂的另一个可能作用机制[13，14]。
2.3 AT1拮抗剂与PAI-l 组织内纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-l)不仅抑制组织纤溶酶原激活物(tPA)的活性影响凝血-纤溶过程，而且还抑制丝氨酰蛋白酶，后者是参与细胞外基质降解的主要成份，因此其增加必然影响ECM降解，引起ECM聚集，导致组织纤维化。PAI-1的表达增强是提示细胞外基质聚集过度的标志[15]。
Kagami[16]等用AgⅡ处理肾小球系膜细胞发现不但直接迅速上调PAI-1基因转录、提高PAI-1 mRNA水平，引起PAI-1短暂上升，还通过TGF-β1引起PAI-1持久改变，后一作用因抑制降解，更利于ECM的堆积，加重肾纤维化。国内马宏等[17]采用5/6肾切除慢性肾衰SD大鼠为实验模型，观察到予AT1拮抗剂洛沙坦治疗的大鼠肾组织中PAI-1、TGF-β1的表达较对照组明显下降，肾小球系膜细胞增殖、系膜基质硬化、小球内纤维素样渗出及小管间质病变明显改善，提示该药有降血压、减轻尿蛋白、改善肾功能和抗肾小球硬化作用且其机制可能与减少PAI-1、TGF-β1有关。
2.4 其他 肾小球和小管间纤维化是一个渐进和复杂的过程，除上述因素外，一氧化氮(nitric oxide,NO)、核因子κB(nuclear factor κB,NF -κB)、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)等亦参与其中，并且相互制约，虽然其确切调控机制目前还未阐明，但AgⅡ似乎在其中起着关键的作用。如AgⅡ刺激氧化应激反应，使一氧化氮(NO)降解过多，并通过蛋白激酶C途径抑制一氧化氮合成酶的活性，导致NO生成减少，引起血管收缩而影响肾血流量和肾小球滤过率。AT1拮抗剂则能逆转内皮功能紊乱和NO的催化降解，从而改善肾血流动力学，减轻肾小球硬化[8，18]。又例如NF -κB是一种基因转录的调节因子，可以直接或间接地影响包括肾脏在内的多种组织纤维化。TGF-β1的转录启动子和AgⅡ基因都由NF -κB 直接激发调节，有趣的是，AgⅡ在肾脏和肝脏，可直接通过AT1及AT2上调NF -κB形成自分泌正反馈回路[19,20]，故而理论上AT1拮抗剂可阻断反馈回路的放大作用并避免随之而来的病理改变。
3 AT1拮抗剂临床治疗现状
为了比较ACEI与AT1拮抗剂在有早期肾脏病变的Ⅱ型糖尿病患者中的疗效， Lacourciere[21]等选用洛沙坦和依那普利对92名符合条件的患者进行一项前瞻性、双盲研究。实验为期1年，在1、28和52周分别对血压、尿及血生化指标进行评价，结果：经过52周的治疗后，予洛沙坦和依那普利治疗的两组患者血压及尿蛋白排出率均明显下降，并且血压的改变与尿蛋白排出率呈相关性，肾小球滤过率略下降，两组间没有显著性差异。但在治疗的后期，依那普利咳嗽的发生率和血清尿酸明显高于洛沙坦组。Andersen[22] 等另一项随机、双盲、对照实验则主要观察已存在肾损害的I型糖尿病患者，各组病人分别予以不同剂量的缬沙坦和依那普利，结果显示在5个阶段均为期2个月的实验中缬沙坦组患者平均动脉血压降低、蛋白尿减轻而GRF仍然保持稳定，经统计学分析效果与依那普利相似，而依那普利组血钾升高较明显。Ruilope等[23] 一项以药物的耐受性为重要评价指标的多中心、随机对照研究中，确诊为慢性肾功能不全的患者(血肌酐清除率20～45 mL/min)随机地被分为3组，分别予每日1次缬沙坦160 mg； 缬沙坦80 mg+苯那普利5 mg或10 mg；缬沙坦160 mg+苯那普利5 mg或10 mg口服，治疗5周后3组患者的血压全部较治疗前明显下降，尿蛋白排出减少，虽然每组平均血清肌酐、血钾轻度上升，不过整个过程无1例患者由于急性肾功能不全、血肌酐上升或住院而停药，因此认为短期应用AT1拮抗剂或与ACEI合用对肾功能不全的患者是安全有效的，并且副作用对治疗影响较小。
4 结语
AT1拮抗剂是一类新型高效、口服吸收的抗高血压药物，同时通过多种机制在肾血流动力学方面和细胞分子水平体现其肾脏保护作用，延缓肾功能不全进程，使之成为抗高血压作用外的又一主要适应症。然而AT1拮抗剂投入临床使用时间尚短，如何正确评价其疗效及缺点还有待更多的研究支持。洛沙坦(科素亚)和缬沙坦(代文)已在中国上市，虽然临床资料还需要进一步积累，但在基础研究方面也展开了不少工作，相信随着临床应用推广，将为国内更多慢性肾病患者带来福音，具有广阔的开发和应用前景。
参考文献
[1]Timmermans PB,Wong PC,Chiu AT,et al.Angiotensin Ⅱ receptor and angiotensin Ⅱ receptor antagonists[J].Pharmacol Rev,1993,45:205.
[2]De Gasparo,Hussain A,Alexander W,et al.Proposed update of angiotensin receptor nomenclature[J].Hypertension,1995,25:924.
[3]Bauer JH,Reams GP.The angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonists[J]. Arch Intern Med,1995,155:1361.
[4]Carr AA,Prisant LM.Losartan:first of a new class of angiotensin antagonists for the management of hypertension[J].J Clin Pharmacol,1996,36:3.
[5]Schmitz D,Berk BC.Angiotensin Ⅱ signal transduction stimulation of multiple mitogen activated proeein kinase pathways[J].Trends endocrinol Metab,1997,8:261.
[6]Urata H,Boehm K,Philip A,et al. Human chymase:cellular localizaion and regional distribution of a major angiotensin Ⅱforming enzyme in the heart[J].J Clin Invest,1993,91:1269.
[7]Fridman K,Wyocki M,friberg P,et al.Candesartan cilexetil and renal hemodynamics in hypertensive patients[J].Am J Hypertens,2000,13:1045.
[8]Sharma K,Danoff V,Depiero A.Enhanced expression of inducible nitric oxide synthase in murine macfrophages and glomerular mesangial cells by elevated glucose levels:possible mediation via protein kinase C[J].Biochem Biophys Res Commun,1995,207:80.
[9]金伯泉.细胞分子免疫学[M].世界图书出版公司，1994.137～143.
[10]Carmen GG,natalia D,Casado M,etal.Administration of IgG Fc fragments prevents glomerular injury in experimental immune complex nephritis[J].J Immunology,2000,164:2092.
[11]Hugo C,Shankland SJ,Pichler RH,et al.Thrombospondin 1 precedes and predicts the development of tubulointerstitial fibrosis in glomerular disease in the rat[J].Kidney Int,1998,53:302.
[12]Paolo S,Gesualdo L,Ranieri E, et al.High glucose concentration induces the overexpression of transforming growth factorβthrough the activation of a platelet derived growth factor loop in human mesangial cells[J].Am J Path,1996,149:2095.
[13]Suzuki YI,Shirato K,Okumura J,et al.Distinct contribution of Fc receptors and angiotensin Ⅱdependent pathways in antiGBM glomerulonephritis[J]. Kidney Int,1998,54:1166.
[14]Shihab FS,Bennett WM,Tanner A,et al.Angiotensin Ⅱ blockade decrease TGF-β1,and matrix proteins in cyclosorine nephropathy[J]. Kidney Int,1997,52:600.
[15]Tang WW,Feng L,Xia Y,et al.Extracellular matrix accumulation in immune mediated tubulointerstitial injury[J]. Kidney Int,1994,45:1077.
[16]Kagami S,Kahara T,Okade K,et al.Dual effects of angiotensin Ⅱ on the plasminogenplasmin system in rat esangial cells[J].Kidney Int,1997,54(1):664.
[17]马宏，王翠玲.血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体阻断剂对残肾慢性肾衰竭幼鼠肾小球硬化的影响[J].中华儿科杂志,2000,38：310.
[18]Warnholtz A,Nickenig G,Schulz E,et al.Increased NADHoxidasemediated superoxide production in the early stages of atherosclerosis:evidence for involvement of the renninangiotensin system[J]. Circulation,1999,99:2027.
[19]Brasier AR,Li J.Mechanisms for inducible control of angiotensinogen gene transcription[J].Hypertension,1996,27:465.
[20]Klahr S,Morrissey JJ.Angiotensin Ⅱ and gene expression in the Kedney[J].Am J Kidney Dis,1998,31:171.
[21]Lacourciere Y, Belanger A, Godin C,et al. Longterm comparison of losartan and enalapril on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy[J]. Kidney Int,2000,58:762.
[22]Andersen S, Tarnow L, Rossing P,et al. Renoprotective effects of angiotensin Ⅱ receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy[J]. Kidney Int,2000,57:601.
[23]Ruilope LM, Aldigier JC, Ponticelli C,et al. Safety of the combination of valsartan and benazepril in patients with chronic renal disease. European Group for the Investigation of Valsartan in Chronic Renal Disease[J]. J Hypertens,2000,18:89.
1广州市医药公司，广东 广州 510140； 2暨南大学医学院药理教研室, 百拇医药(刘国伟 江华 罗英儒)
关键词 血管紧张素Ⅱ；肾小球硬化症；受体拮抗剂；临床应用；机制
1 AgⅡ受体命名、特性与AT1拮抗剂的开发
1990年、1994年两个会议先后确定将Ag Ⅱ受体命名为AT，以1、2、3等区分类型，再用A、B、C等表示不同亚型。如能被洛沙坦等拮抗的Ag Ⅱ受体称为AT1，被D123177等拮抗的定为AT2，迄今发现该受体有四型AT1～AT4[1，2]。AT1主要功能是介导血管平滑肌的收缩，促进醛固酮分泌、肾小管对水及钠的重吸收，刺激成纤维细胞及肌细胞的生长引致细胞增殖肥大等。已知Ag Ⅱ的生理效应，几乎都是由AT1介导的[3，4]。目前对其余Ag Ⅱ受体的了解远不如AT1，已知AT2可能与血管扩张、抗增殖(作用)和凋亡有关，也有理论认为，AT1与AT2是维持机体多种功能、相互制约的矛盾统一体[5]。
现发现Ag Ⅱ除由ACE催化转变形成外，相当部分AgⅡ是由糜酶(chymase)催化产生，即存在所谓“糜酶旁路”。此酶于1959年发现，主要由肥大细胞、内皮细胞及间质细胞合成，广泛分布于心肌、肝、消化道、血管、皮肤、粘膜等处。一般而言，人体循环ACE占优，而组织则以糜酶催化为主。既然存在Ag Ⅱ合成的“糜酶旁路”，无疑直接影响了ACEI的疗效，如人们熟知的ACEI对PTAC后血管狭窄性高血压无效，就是在手术损伤的血管组织中有大量糜酶存在，仍然通过旁路合成Ag Ⅱ之故。AT1拮抗剂则无论Ag Ⅱ来源于ACE或糜酶均有效[6]。此外，ACE与激肽酶Ⅱ是同一种酶，后者参与缓激肽的降解，因此应用ACEI在抑制ACE时也抑制此酶的活性，导致循环组织中缓激肽增加，这虽然使血管扩张作用增强，但却是产生咳嗽、血管神经性水肿的原因。与ACEI不同，AT1拮抗剂是在受体水平抑制Ag Ⅱ的活性，并不影响ACE、Ag Ⅱ合成，因此更高效、更有选择性地发挥药理作用而毒副作用减少。洛沙坦(losartan，科素亚)是第一个上市的口服非肽类、高选择性的AT1拮抗剂，随后开发的还有伊贝沙坦(irbesartan)、依普沙坦(eprosartan)、他索沙坦(tasosartan)、缬沙坦(valsartan，代文)以及坎地沙坦(candesartan)等，选择性AT2拮抗剂则有PD123319、CGP4211A等。因为AT1拮抗剂对AgⅡ活性影响较大，故临床应用较广。
2 AT1拮抗剂抗肾小球硬化的机制
2.1 改善肾血流动力学，延缓肾功能不全 包括高血压肾病在内的多种肾脏疾病均以复杂的系统及局部血流动力学改变为特征，主要原因是动脉血流阻力增加，进行性血流灌注减少，表现为肾血流量、肾小球滤过率(GRF)下降。Fridman等的实验显示AT1拮抗剂直接拮抗AgⅡ作用,选择性扩张出球小动脉，有效改善肾血流动力学，表现为平均动脉血压下降，而GFR不变，明显减轻肾内血管阻抗而增加有效肾血流量。另一方面， AT1拮抗剂通过降低肾小球内压而减少尿总蛋白、清蛋白和IgG排出，从而减轻蛋白尿程度，在肾血流动力学方面体现了肾保护作用而延缓肾功能不全的进程[7，8]。
2.2 AT1拮抗剂与TGF-β1 转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)是一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF超家族，在哺乳动物中至少发现有TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，TGF-β12四个亚型，TGF-β1过量生成与慢性纤维化和诱导细胞凋亡有关[9]。在肾小球肾炎、肾小球硬化等病理变化中，TGF-β1虽抑制系膜和肾小球上皮细胞的增生，但可促进细胞外基质合成[10]。由于肾小球硬化与肾间质纤维化归根到底是细胞外基质(ECM)合成与降解失衡导致过度积聚的结果，因此TGF-β1目前被认为是介导肾小球和小管间纤维化重要细胞因子之一。用免疫荧光抗体法和原位杂交法测定不同类型的肾小球疾病患者肾活检组织标本中TGF-β1水平，发现TGF-β1/actin mRNA 与肾小球硬化程度相关。以ECM聚积为特征的IgA肾病、局灶节段增生性肾小球硬化、糖尿病肾病、狼疮性肾炎和新月体性肾小球肾炎，其肾小球和小管间质的TGF-β1 mRNA水平显著增高，表明TGF-β1/actin mRNA可以有效地反映肾小球硬化程度[11,12]。血管平滑肌体外培养发现，AgⅡ可以通过改变肾小球的血流动力学及结构诱导TGF-β1的表达及其生物活性增强， ACEI和AT1拮抗剂治疗全肾切除的大鼠后，检测肾脏的TGF-β1和ECM主要成分IV型胶原mRNA水平，发现ACEI和AT1拮抗剂抑制TGF-β1的活性，减少ECM沉积，提示除了改变肾脏血流动力学外，这两类药物作为肾脏保护剂的另一个可能作用机制[13，14]。
2.3 AT1拮抗剂与PAI-l 组织内纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-l)不仅抑制组织纤溶酶原激活物(tPA)的活性影响凝血-纤溶过程，而且还抑制丝氨酰蛋白酶，后者是参与细胞外基质降解的主要成份，因此其增加必然影响ECM降解，引起ECM聚集，导致组织纤维化。PAI-1的表达增强是提示细胞外基质聚集过度的标志[15]。
Kagami[16]等用AgⅡ处理肾小球系膜细胞发现不但直接迅速上调PAI-1基因转录、提高PAI-1 mRNA水平，引起PAI-1短暂上升，还通过TGF-β1引起PAI-1持久改变，后一作用因抑制降解，更利于ECM的堆积，加重肾纤维化。国内马宏等[17]采用5/6肾切除慢性肾衰SD大鼠为实验模型，观察到予AT1拮抗剂洛沙坦治疗的大鼠肾组织中PAI-1、TGF-β1的表达较对照组明显下降，肾小球系膜细胞增殖、系膜基质硬化、小球内纤维素样渗出及小管间质病变明显改善，提示该药有降血压、减轻尿蛋白、改善肾功能和抗肾小球硬化作用且其机制可能与减少PAI-1、TGF-β1有关。
2.4 其他 肾小球和小管间纤维化是一个渐进和复杂的过程，除上述因素外，一氧化氮(nitric oxide,NO)、核因子κB(nuclear factor κB,NF -κB)、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)等亦参与其中，并且相互制约，虽然其确切调控机制目前还未阐明，但AgⅡ似乎在其中起着关键的作用。如AgⅡ刺激氧化应激反应，使一氧化氮(NO)降解过多，并通过蛋白激酶C途径抑制一氧化氮合成酶的活性，导致NO生成减少，引起血管收缩而影响肾血流量和肾小球滤过率。AT1拮抗剂则能逆转内皮功能紊乱和NO的催化降解，从而改善肾血流动力学，减轻肾小球硬化[8，18]。又例如NF -κB是一种基因转录的调节因子，可以直接或间接地影响包括肾脏在内的多种组织纤维化。TGF-β1的转录启动子和AgⅡ基因都由NF -κB 直接激发调节，有趣的是，AgⅡ在肾脏和肝脏，可直接通过AT1及AT2上调NF -κB形成自分泌正反馈回路[19,20]，故而理论上AT1拮抗剂可阻断反馈回路的放大作用并避免随之而来的病理改变。
3 AT1拮抗剂临床治疗现状
为了比较ACEI与AT1拮抗剂在有早期肾脏病变的Ⅱ型糖尿病患者中的疗效， Lacourciere[21]等选用洛沙坦和依那普利对92名符合条件的患者进行一项前瞻性、双盲研究。实验为期1年，在1、28和52周分别对血压、尿及血生化指标进行评价，结果：经过52周的治疗后，予洛沙坦和依那普利治疗的两组患者血压及尿蛋白排出率均明显下降，并且血压的改变与尿蛋白排出率呈相关性，肾小球滤过率略下降，两组间没有显著性差异。但在治疗的后期，依那普利咳嗽的发生率和血清尿酸明显高于洛沙坦组。Andersen[22] 等另一项随机、双盲、对照实验则主要观察已存在肾损害的I型糖尿病患者，各组病人分别予以不同剂量的缬沙坦和依那普利，结果显示在5个阶段均为期2个月的实验中缬沙坦组患者平均动脉血压降低、蛋白尿减轻而GRF仍然保持稳定，经统计学分析效果与依那普利相似，而依那普利组血钾升高较明显。Ruilope等[23] 一项以药物的耐受性为重要评价指标的多中心、随机对照研究中，确诊为慢性肾功能不全的患者(血肌酐清除率20～45 mL/min)随机地被分为3组，分别予每日1次缬沙坦160 mg； 缬沙坦80 mg+苯那普利5 mg或10 mg；缬沙坦160 mg+苯那普利5 mg或10 mg口服，治疗5周后3组患者的血压全部较治疗前明显下降，尿蛋白排出减少，虽然每组平均血清肌酐、血钾轻度上升，不过整个过程无1例患者由于急性肾功能不全、血肌酐上升或住院而停药，因此认为短期应用AT1拮抗剂或与ACEI合用对肾功能不全的患者是安全有效的，并且副作用对治疗影响较小。
4 结语
AT1拮抗剂是一类新型高效、口服吸收的抗高血压药物，同时通过多种机制在肾血流动力学方面和细胞分子水平体现其肾脏保护作用，延缓肾功能不全进程，使之成为抗高血压作用外的又一主要适应症。然而AT1拮抗剂投入临床使用时间尚短，如何正确评价其疗效及缺点还有待更多的研究支持。洛沙坦(科素亚)和缬沙坦(代文)已在中国上市，虽然临床资料还需要进一步积累，但在基础研究方面也展开了不少工作，相信随着临床应用推广，将为国内更多慢性肾病患者带来福音，具有广阔的开发和应用前景。
参考文献
[1]Timmermans PB,Wong PC,Chiu AT,et al.Angiotensin Ⅱ receptor and angiotensin Ⅱ receptor antagonists[J].Pharmacol Rev,1993,45:205.
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[7]Fridman K,Wyocki M,friberg P,et al.Candesartan cilexetil and renal hemodynamics in hypertensive patients[J].Am J Hypertens,2000,13:1045.
[8]Sharma K,Danoff V,Depiero A.Enhanced expression of inducible nitric oxide synthase in murine macfrophages and glomerular mesangial cells by elevated glucose levels:possible mediation via protein kinase C[J].Biochem Biophys Res Commun,1995,207:80.
[9]金伯泉.细胞分子免疫学[M].世界图书出版公司，1994.137～143.
[10]Carmen GG,natalia D,Casado M,etal.Administration of IgG Fc fragments prevents glomerular injury in experimental immune complex nephritis[J].J Immunology,2000,164:2092.
[11]Hugo C,Shankland SJ,Pichler RH,et al.Thrombospondin 1 precedes and predicts the development of tubulointerstitial fibrosis in glomerular disease in the rat[J].Kidney Int,1998,53:302.
[12]Paolo S,Gesualdo L,Ranieri E, et al.High glucose concentration induces the overexpression of transforming growth factorβthrough the activation of a platelet derived growth factor loop in human mesangial cells[J].Am J Path,1996,149:2095.
[13]Suzuki YI,Shirato K,Okumura J,et al.Distinct contribution of Fc receptors and angiotensin Ⅱdependent pathways in antiGBM glomerulonephritis[J]. Kidney Int,1998,54:1166.
[14]Shihab FS,Bennett WM,Tanner A,et al.Angiotensin Ⅱ blockade decrease TGF-β1,and matrix proteins in cyclosorine nephropathy[J]. Kidney Int,1997,52:600.
[15]Tang WW,Feng L,Xia Y,et al.Extracellular matrix accumulation in immune mediated tubulointerstitial injury[J]. Kidney Int,1994,45:1077.
[16]Kagami S,Kahara T,Okade K,et al.Dual effects of angiotensin Ⅱ on the plasminogenplasmin system in rat esangial cells[J].Kidney Int,1997,54(1):664.
[17]马宏，王翠玲.血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体阻断剂对残肾慢性肾衰竭幼鼠肾小球硬化的影响[J].中华儿科杂志,2000,38：310.
[18]Warnholtz A,Nickenig G,Schulz E,et al.Increased NADHoxidasemediated superoxide production in the early stages of atherosclerosis:evidence for involvement of the renninangiotensin system[J]. Circulation,1999,99:2027.
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1广州市医药公司，广东 广州 510140； 2暨南大学医学院药理教研室, 百拇医药(刘国伟 江华 罗英儒)