肥胖高血压患者的临床治疗选择——ARB加PPARγ激动剂替米沙坦(美卡素)的优势
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在前不久召开的中华医学会第九届全国心血管病学术会议上,德国勃林格殷格翰公司召开卫星会,邀请华中科技大学同济医学院协和医院戴闺柱教授就“肥胖高血压患者的临床治疗选择:ARB+ PPARγ激动剂美卡素的优势”进行专题演讲。此次卫星会的主席是北京大学人民医院胡大一教授。本版就会议内容摘要报道。
肥胖与高血压
高血压是否为独立的疾病,一直存在争议。2005年美国高血压学会的高血压新定义是:高血压是一种进行性的心血管病系统综合征,是由复杂病因引起并造成心血管结构和功能的改变。其强调的是心血管危险因素,而这些危险因素的出现可早于血压升高,如血脂紊乱等。高血压的定义和分期至今仍不统一,但目前中外学者达成的共识是,在治疗高血压时,必须同时评估其他的心血管危险因素。在美国JNC 7中指出,高血压患者最重要的危险因素是年龄、超重和肥胖。
国际糖尿病学会最新的对代谢综合征的定义中,中心性(腹型)肥胖是必备条件,其次还要求包括其他四项指标中的两项(甘油三酯高、高密度脂蛋白胆固醇低、高血压、空腹血糖大于100 mg/dl)。在代谢综合征中胰岛素抵抗是核心。它使胰岛素不能有效地促进葡萄糖进入肌肉、脂肪组织等,从而引起高血糖。近20年来,学术界对代谢综合征发生机制的认识,强调肥胖是胰岛素抵抗主要的驱动力,脂肪组织是胰岛素抵抗的决定因素。这是因为脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA),FFA在引发胰岛素抵抗中起重要作用。另外,脂肪组织是内分泌器官,分泌许多脂肪因子或脂肪细胞因子,如肿瘤坏死因子等。这些因子在胰岛素抵抗,糖、脂代谢紊乱,动脉粥样硬化发生中起重要作用。脂肪细胞还分泌肾素血管紧张素系统(RAS)的所有组分如血管紧张素Ⅰ和Ⅱ等,这也可能是肥胖与高血压发生相关的机制。已有的流行病学研究证实,目前,肥胖已成为全球的流行病,而肥胖伴高血压将是21世纪我们面临的最大的挑战。
美卡素:一箭双雕
目前上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)较多,如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等。其中替米沙坦(美卡素)在结构上有改进,使其亲脂性更强,容易进入组织。因此替米沙坦在体内分布的容量在所有ARB内是最高的。替米沙坦除了是ARB外,还是过氧化体增殖剂活化受体γ(PPARγ)激动剂。PPARγ属于核受体超家族,调控许多基因(包括糖代谢和脂代谢的基因)的表达。PPARγ是核受体,一定要进入到细胞核内才能发挥作用。PPARγ主要在脂肪细胞表达,在血管壁细胞中也有。PPARγ激动剂被认为是胰岛素增敏剂,促进胰岛素介导的骨骼肌摄取葡萄糖;使皮下脂肪细胞FFA转化为甘油三酯,可降低血浆FFA,降低血压、改善脂质代谢,使甘油三酯水平下降、高密度脂蛋白胆固醇水平上升、大而轻的低密度脂蛋白增加;减轻炎症,抑制脂肪细胞分泌TNFα,增强脂联素分泌;在血管壁细胞有抗炎作用,能减轻动脉硬化病变。
替米沙坦是唯一在常规治疗剂量下即具有PPARγ作用的药物,而其他ARB虽然也有PPARγ激动剂的作用,但均需要在超过治疗剂量许多倍的情况下才能显示出这一作用(如图)。
另外,替米沙坦与传统的PPARγ激动剂不同,它仅具有部分PPARγ激动剂的作用,是选择性的PPARγ调节剂。与传统的PPARγ激动剂(如吡格列酮等)相比,二者均可以改善葡萄糖、脂肪代谢,但传统PPARγ可增加体重,并有液体潴留;而替米沙坦则不增加体重,是由于其对受体激动和基因表达的不同效果,另外可阻断反射性激活RAS引起的钠水潴留。
美卡素,独特的ARB
替米沙坦(美卡素)是ARB但同时是选择性PPARγ激动剂,对代谢的益处超越了对RAS的阻滞。在JNC7、ESC/ESH和中国高血压指南中,均将ARB确定为一线降压药。鉴于替米沙坦的药理学特点,ARB中替米沙坦的降压优势是:①具有ARB和PPARγ激动剂的双重机制。②24小时强效、持久、平稳降压,即使在用药末期血压也能得到控制。③有效控制血压晨峰。一些流行病学资料显示,心梗、心源性猝死、卒中发生率均以清晨最高。因此控制晨峰血压非常重要。④替米沙坦因为半衰期长,所以谷峰比值相对较高。有研究显示,用替米沙坦治疗12周后,与安慰剂相比,前者收缩压谷峰比值为92%,舒张压谷峰比值为100%。⑤替米沙坦的平滑指数(SI)高。SI可反映24小时血压变化的情况及药物降压的平稳性。2003年J Clin Hyperten报道,研究者荟萃分析了近1500例患者的血压情况,在四种ARB中替米沙坦的SI最高。
总之,替米沙坦降压的达峰时间为用药后0.5~1.0小时,因而起效快,降压迅速;谷峰比值高,接近100%,所以每日1次即可有效降压;半衰期接近24小时,可以平稳控制用药末6小时血压,可以显著降低清晨心脑血管事件发生的危险。此外,替米沙坦是唯一不经肾脏排泄的ARB,肾脏安全性高。患者对替米沙坦的耐受性好,不良反应发生率与安慰剂类似,使用安全可靠。
替米沙坦降压作用外的其他作用,如对左室肥厚的作用,服用40~80 mg替米沙坦后在3个月时可使左室重量指数(LVMI)进行性下降。用药12个月时,LVMI下降与基线相比有显著差异。在肾脏保护方面,用药3个月,可显著降低高血压患者微量白蛋白尿52%,用药12个月可降低69%。改善胆固醇和脂质水平,与依普罗沙坦相比,替米沙坦用药12个月可使总胆固醇、LDL-C、甘油三酯均显著下降。对高血压合并代谢综合征患者,在用替米沙坦治疗12周时,血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数变化均有下降。
美卡素,肥胖高血压患者的合理选择
肥胖在代谢综合征的发生机制中起驱动作用。脂肪细胞通过释放FFA及细胞因子引起代谢综合征(包括高血压、高血糖、血脂紊乱)。因此在治疗肥胖者的高血压时,不能只考虑阻断RAS,还要考虑降低FFA对代谢的影响。
替米沙坦(美卡素)是具有ARB和选择性PPARγ调节剂双重作用的降血压药。替米沙坦具备降压的双重机制和药理学特点,因而具有强效、长效、平稳降压的优势,半衰期达24小时,谷峰比为100%,特别有利于控制晨峰血压。因此替米沙坦是治疗肥胖高血压患者更为理想的药物。
正在进行的替米沙坦(美卡素)临床试验
①正在进行的替米沙坦临床试验计划将纳入54000例以上的患者;
②PROTECTION计划包括10项临床试验,比较替米沙坦与ARB、ACEI及钙拮抗剂对具有靶器官损害危险或肾病患者的作用;
③PRoFESS比较替米沙坦与安慰剂(包括非ARB/ACEI降压药)对正接受抗血小板治疗的卒中患者的影响;
④ONTARGET/TRANSCEND比较替米沙坦、雷米普利及其联合用药对具有心血管事件高危因素的高血压和非高血压患者的影响;
上述试验的结果将为替米沙坦在防治心血管事件链中的作用描绘一幅清晰的蓝图。, 百拇医药