二甲双胍对多囊卵巢综合征妇女的影响
[摘 要] 目的：探讨二甲双胍治疗是否对多囊卵巢综合征(PCOS)患者有影响。方法：选择PCOS患者26人作为PCOS组，给予二甲双胍治疗；同期选择月经周期正常的健康志愿者20人作为对照组。两组妇女于卵泡早期空腹12 h后检测体重指数(BMI)、血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、胰岛素(INS)。PCOS患者于二甲双胍治疗2个月后的卵泡早期复测上述各值并与治疗前进行比较。结果：PCOS组二甲双胍治疗前血清LH、LH/FSH、T、INS高于对照组(P<0.05)。PCOS组用二甲双胍治疗后BMI、LH、LH/FSH、T、INS较治疗前下降(P<0.05)。PCOS患者二甲双胍治疗后有排卵组的LH、T较无排卵组低(P<0.05)。结论：二甲双胍能降低血雄激素水平、减轻胰岛素抵抗。
[关键词] 多囊卵巢综合征；二甲双胍；胰岛素
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的内分泌代谢紊乱疾病，除导致女性不孕外，更重要的是对机体代谢产生重大不良影响。近年研究发现卵巢自身的功能缺陷及胰岛素和胰岛素样生长因子家族(IGFs)在发病中起重要作用，据此发展了胰岛素增敏剂的应用。在PCOS患者，二甲双胍通过降低胰岛素抵抗及高胰岛素血症，降低了血雄激素水平，有利于调节促性腺激素的正常分泌，促进卵泡生长发育[1]。
1 资料与方法
1.1 研究对象 选择2004年10月至2005年5月在妇科内分泌门诊就诊的PCOS患者32例，其中6例在二甲双胍治疗期间妊娠不再列入研究范围，剩余26例作为PCOS组。PCOS的诊断标准如下，月经紊乱：表现为月经稀发、闭经或不规则阴道流血等，伴或不伴多毛、肥胖、痤疮、黑棘皮症；血雄激素水平增高[本研究中睾酮(testosterone，T)>0.75 ng/ml(2.6 nmol/L)为雄激素水平高于正常]；卵泡期血黄体生成素(LH)与卵泡刺激素(FSH)的比值≥2；三维超声(“C”超)检查显示双侧多囊卵巢，有多个直径2 mm~8 mm细小的卵泡，卵巢体积增大，比正常卵巢大2倍~3倍；除外其他内分泌疾病。
26例PCOS患者中临床表现为月经稀发者23例，月经稀发时期为2 a~20 a，2例月经稀发合并不规则阴道流血，3例继发闭经，闭经时期为4个月~6 a；已婚22例中，18例原发不孕，4例继发不孕，不孕时期为2 a~15 a。PCOS患者中肥胖[体重指数(BMI)>25 kg/m]17例(占65.38%)，血清睾酮高于正常者21例(占80.77%)。同期选择20例月经周期规律的健康志愿者作为对照组，三维超声(“C”超)检查显示双侧卵巢正常，无高雄激素血症的临床特征或生化指标。两组病人的年龄、BMI经统计学处理无明显差异，见后所述。所有研究对象实验前3个月体重均无明显变化，无妊娠、分娩、流产、手术史，未用过任何激素、阿司匹林或肝素等药物。
1.2 观察指标 一般指标：PCOS组口服二甲双胍500 mg每日3次，记录二甲双胍治疗前后PCOS患者的月经情况、基础体温测定(BBT)、“B”超监测卵泡情况及二甲双胍的副反应，空腹12 h测身高、体重以计算BMI。血清学指标：纳入研究的PCOS患者和正常对照妇女在月经周期的早卵泡期进行检测，空腹12 h后于早8点到达检测地点，休息0.5 h后取前臂静脉血，以备检测血清FSH、LH、E2、T、INS。PCOS患者第2天开始给二甲双胍口服，治疗2个月后上述各值同法被检测，各待测值在同一条件下检测。二甲双胍治疗过程中通过BBT、“B”超或血清孕酮值得知排卵情况，若BBT双相、恢复月经周期、“B” 超于月经中期监测有直径16 mm~20 mm优势卵泡或黄体中期测定血清孕酮≥5 ng/ml(16 nmol/L)认为是有排卵周期。用二甲双胍期间有一个或一个以上有排卵周期归属为排卵组，服药2周期中无一个排卵周期归属为无排卵组，两组均于早卵泡期测定各激素值。
1.3 统计学方法 结果以±s表示。应用SPSS11.0软件进行配对t检验、独立样本的双侧t检验和相关分析。P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 PCOS组二甲双胍治疗前与对照组的比较 PCOS组二甲双胍治疗前高于对照组的指标有：血清LH、LH/FSH、T、INS (P<0.05)。PCOS组与对照组相比差别无统计学意义的指标有：年龄、BMI、血清FSH、E2(P>0.05)。如表1所示。
2.2 PCOS组二甲双胍治疗后各指标的变化
2.2.1 月经的变化 26例中11例有排卵(占42%)并恢复正常月经，排卵者治疗前9例为月经稀发，1例为继发闭经，1例为月经稀发合并不规则阴道流血。无排卵者15例未恢复正常月经，治疗前13例月经稀发，2例为继发闭经，1例为月经稀发合并不规则阴道流血。
2.2.2 观察指标的变化 PCOS患者二甲双胍治疗后的BMI下降、血清LH、LH/FSH、T、INS均下降(P<0.05)。二甲双胍治疗后与治疗前相比差别无统计学意义的指标有：血清FSH、E2。如表1所示。
2.3 PCOS组二甲双胍治疗后有排卵组和无排卵组各指标的比较 PCOS患者二甲双胍治疗后有排卵组较无排卵组低的指标有：血清LH、T(P<0.05)；两组相比差别无统计学意义的指标有：年龄、BMI、血清FSH、LH/FSH、E2、INS。如表2所示。
表1 PCOS组二甲双胍治疗前后与对照组的临床和生化特征比较(略)
注：△与对照组相比P<0.05；△△：与对照组相比P<0.01；*：与治疗前相比P<0.05；**：与治疗前相比P<0.01。
表2 PCOS组二甲双胍治疗后有排卵组与无排卵组的临床和生化特征比较(略)
注：#：与排卵组相比P<0.05。
3 讨论
PCOS患者生化上可表现为血LH值升高、LH/FSH比值升高、高雄激素血症、IR及高胰岛素血症。IR及代偿性高胰岛素血症已逐渐被认为是PCOS患者代谢异常及生殖功能障碍的病理基础，改善IR，降低代偿性高胰岛素血症在PCOS的治疗中越来越受到重视。二甲双胍是双胍类降糖药，属于胰岛素增敏剂，近年来用于治疗PCOS取得了一定成效。二甲双胍使血糖降低后也使胰岛素降低，从而改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻IR[2]，二甲双胍的作用主要表现如下。
3.1 对月经及内分泌的影响 本研究中，给32例PCOS患者口服二甲双胍治疗，其中6例(18.75%)在治疗过程中妊娠，退出研究，其余26例中有11名(42.31%)PCOS患者自发排卵，月经恢复正常。二甲双胍治疗后PCOS患者的血清LH、LH/FSH、T水平较治疗前下降(P<0.05)，与以往报道相似。二甲双胍治疗后排卵组较无排卵组血清LH低(P<0.05) 、T值低(P<0.05)，说明PCOS患者的LH降低和高胰岛素血症改善有利于卵泡发育及排卵。Nestlen等[3]报道，二甲双胍不仅使PCOS肥胖患者的自发排卵率升高，克罗米酚诱导排卵的成功率也提高。
3.2 对糖、脂代谢的影响 二甲双胍能改善胰岛素敏感性，使PCOS患者的血胰岛素水平下降。本研究显示，二甲双胍使PCOS患者的BMI下降(P<0.001)、空腹血清INS值下降(P=0.001)，与以往报道的二甲双胍治疗后PCOS患者BMI、胰岛素曲线下面积(AUC)下降相一致。二甲双胍使PCOS患者血甘油三酯下降、脂蛋白下降与空腹血胰岛素水平下降呈正相关关系[4]。
3.3 对不孕和妊娠的影响 本研究中，给32例PCOS患者口服二甲双胍治疗，其中6例PCOS患者在治疗过程中妊娠，11例PCOS患者有排卵，说明二甲双胍能使PCOS患者提高自发排卵率，从而增加妊娠率[5]。
参考文献：
[1] Deleo V,la Marca A,Ditto A,et al.Effects of metformin on gonadotropininduced ovulation in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,1999,72:282285.
[2] Berker B,Emral R,Demirel C,Corapcioglu D,Unlu C,Kose K.Increased insulinlike growth factorI levels in women with polycystic ovary syndrome,and beneficial effects of metformin therapy[J].Gynecol Endocrinol.2004，19(3):125133.
[3] Nestler JE,Jakubowicz DJ,Evans WS,et al.Effects of metformin on spontaneous and clomipheneinduced ovulation in the polycystic ovary syndrome[J].N Engl J Med,1998,338:18761880.
[4] Goldenberg N,Glueck CJ,Loftspring M,Sherman A,Wang P.Metformindiet benefits in women with polycystic ovary syndrome in the bottom and top quintiles for insulin resistance[J].Metabolism.2005，54(1):113121.
[5] Aruna J,Mittal S,Kumar S,Misra R,Dadhwal V,Vimala N.Metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome[J].Int J Gynaecol Obstet.2004，87(3):237241.
(济南市妇幼保健院，山东 济南 250001), 百拇医药(王敏，李娟，弋花妮)
[关键词] 多囊卵巢综合征；二甲双胍；胰岛素
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的内分泌代谢紊乱疾病，除导致女性不孕外，更重要的是对机体代谢产生重大不良影响。近年研究发现卵巢自身的功能缺陷及胰岛素和胰岛素样生长因子家族(IGFs)在发病中起重要作用，据此发展了胰岛素增敏剂的应用。在PCOS患者，二甲双胍通过降低胰岛素抵抗及高胰岛素血症，降低了血雄激素水平，有利于调节促性腺激素的正常分泌，促进卵泡生长发育[1]。
1 资料与方法
1.1 研究对象 选择2004年10月至2005年5月在妇科内分泌门诊就诊的PCOS患者32例，其中6例在二甲双胍治疗期间妊娠不再列入研究范围，剩余26例作为PCOS组。PCOS的诊断标准如下，月经紊乱：表现为月经稀发、闭经或不规则阴道流血等，伴或不伴多毛、肥胖、痤疮、黑棘皮症；血雄激素水平增高[本研究中睾酮(testosterone，T)>0.75 ng/ml(2.6 nmol/L)为雄激素水平高于正常]；卵泡期血黄体生成素(LH)与卵泡刺激素(FSH)的比值≥2；三维超声(“C”超)检查显示双侧多囊卵巢，有多个直径2 mm~8 mm细小的卵泡，卵巢体积增大，比正常卵巢大2倍~3倍；除外其他内分泌疾病。
26例PCOS患者中临床表现为月经稀发者23例，月经稀发时期为2 a~20 a，2例月经稀发合并不规则阴道流血，3例继发闭经，闭经时期为4个月~6 a；已婚22例中，18例原发不孕，4例继发不孕，不孕时期为2 a~15 a。PCOS患者中肥胖[体重指数(BMI)>25 kg/m]17例(占65.38%)，血清睾酮高于正常者21例(占80.77%)。同期选择20例月经周期规律的健康志愿者作为对照组，三维超声(“C”超)检查显示双侧卵巢正常，无高雄激素血症的临床特征或生化指标。两组病人的年龄、BMI经统计学处理无明显差异，见后所述。所有研究对象实验前3个月体重均无明显变化，无妊娠、分娩、流产、手术史，未用过任何激素、阿司匹林或肝素等药物。
1.2 观察指标 一般指标：PCOS组口服二甲双胍500 mg每日3次，记录二甲双胍治疗前后PCOS患者的月经情况、基础体温测定(BBT)、“B”超监测卵泡情况及二甲双胍的副反应，空腹12 h测身高、体重以计算BMI。血清学指标：纳入研究的PCOS患者和正常对照妇女在月经周期的早卵泡期进行检测，空腹12 h后于早8点到达检测地点，休息0.5 h后取前臂静脉血，以备检测血清FSH、LH、E2、T、INS。PCOS患者第2天开始给二甲双胍口服，治疗2个月后上述各值同法被检测，各待测值在同一条件下检测。二甲双胍治疗过程中通过BBT、“B”超或血清孕酮值得知排卵情况，若BBT双相、恢复月经周期、“B” 超于月经中期监测有直径16 mm~20 mm优势卵泡或黄体中期测定血清孕酮≥5 ng/ml(16 nmol/L)认为是有排卵周期。用二甲双胍期间有一个或一个以上有排卵周期归属为排卵组，服药2周期中无一个排卵周期归属为无排卵组，两组均于早卵泡期测定各激素值。
1.3 统计学方法 结果以±s表示。应用SPSS11.0软件进行配对t检验、独立样本的双侧t检验和相关分析。P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 PCOS组二甲双胍治疗前与对照组的比较 PCOS组二甲双胍治疗前高于对照组的指标有：血清LH、LH/FSH、T、INS (P<0.05)。PCOS组与对照组相比差别无统计学意义的指标有：年龄、BMI、血清FSH、E2(P>0.05)。如表1所示。
2.2 PCOS组二甲双胍治疗后各指标的变化
2.2.1 月经的变化 26例中11例有排卵(占42%)并恢复正常月经，排卵者治疗前9例为月经稀发，1例为继发闭经，1例为月经稀发合并不规则阴道流血。无排卵者15例未恢复正常月经，治疗前13例月经稀发，2例为继发闭经，1例为月经稀发合并不规则阴道流血。
2.2.2 观察指标的变化 PCOS患者二甲双胍治疗后的BMI下降、血清LH、LH/FSH、T、INS均下降(P<0.05)。二甲双胍治疗后与治疗前相比差别无统计学意义的指标有：血清FSH、E2。如表1所示。
2.3 PCOS组二甲双胍治疗后有排卵组和无排卵组各指标的比较 PCOS患者二甲双胍治疗后有排卵组较无排卵组低的指标有：血清LH、T(P<0.05)；两组相比差别无统计学意义的指标有：年龄、BMI、血清FSH、LH/FSH、E2、INS。如表2所示。
表1 PCOS组二甲双胍治疗前后与对照组的临床和生化特征比较(略)
注：△与对照组相比P<0.05；△△：与对照组相比P<0.01；*：与治疗前相比P<0.05；**：与治疗前相比P<0.01。
表2 PCOS组二甲双胍治疗后有排卵组与无排卵组的临床和生化特征比较(略)
注：#：与排卵组相比P<0.05。
3 讨论
PCOS患者生化上可表现为血LH值升高、LH/FSH比值升高、高雄激素血症、IR及高胰岛素血症。IR及代偿性高胰岛素血症已逐渐被认为是PCOS患者代谢异常及生殖功能障碍的病理基础，改善IR，降低代偿性高胰岛素血症在PCOS的治疗中越来越受到重视。二甲双胍是双胍类降糖药，属于胰岛素增敏剂，近年来用于治疗PCOS取得了一定成效。二甲双胍使血糖降低后也使胰岛素降低，从而改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻IR[2]，二甲双胍的作用主要表现如下。
3.1 对月经及内分泌的影响 本研究中，给32例PCOS患者口服二甲双胍治疗，其中6例(18.75%)在治疗过程中妊娠，退出研究，其余26例中有11名(42.31%)PCOS患者自发排卵，月经恢复正常。二甲双胍治疗后PCOS患者的血清LH、LH/FSH、T水平较治疗前下降(P<0.05)，与以往报道相似。二甲双胍治疗后排卵组较无排卵组血清LH低(P<0.05) 、T值低(P<0.05)，说明PCOS患者的LH降低和高胰岛素血症改善有利于卵泡发育及排卵。Nestlen等[3]报道，二甲双胍不仅使PCOS肥胖患者的自发排卵率升高，克罗米酚诱导排卵的成功率也提高。
3.2 对糖、脂代谢的影响 二甲双胍能改善胰岛素敏感性，使PCOS患者的血胰岛素水平下降。本研究显示，二甲双胍使PCOS患者的BMI下降(P<0.001)、空腹血清INS值下降(P=0.001)，与以往报道的二甲双胍治疗后PCOS患者BMI、胰岛素曲线下面积(AUC)下降相一致。二甲双胍使PCOS患者血甘油三酯下降、脂蛋白下降与空腹血胰岛素水平下降呈正相关关系[4]。
3.3 对不孕和妊娠的影响 本研究中，给32例PCOS患者口服二甲双胍治疗，其中6例PCOS患者在治疗过程中妊娠，11例PCOS患者有排卵，说明二甲双胍能使PCOS患者提高自发排卵率，从而增加妊娠率[5]。
参考文献：
[1] Deleo V,la Marca A,Ditto A,et al.Effects of metformin on gonadotropininduced ovulation in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,1999,72:282285.
[2] Berker B,Emral R,Demirel C,Corapcioglu D,Unlu C,Kose K.Increased insulinlike growth factorI levels in women with polycystic ovary syndrome,and beneficial effects of metformin therapy[J].Gynecol Endocrinol.2004，19(3):125133.
[3] Nestler JE,Jakubowicz DJ,Evans WS,et al.Effects of metformin on spontaneous and clomipheneinduced ovulation in the polycystic ovary syndrome[J].N Engl J Med,1998,338:18761880.
[4] Goldenberg N,Glueck CJ,Loftspring M,Sherman A,Wang P.Metformindiet benefits in women with polycystic ovary syndrome in the bottom and top quintiles for insulin resistance[J].Metabolism.2005，54(1):113121.
[5] Aruna J,Mittal S,Kumar S,Misra R,Dadhwal V,Vimala N.Metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome[J].Int J Gynaecol Obstet.2004，87(3):237241.
(济南市妇幼保健院，山东 济南 250001), 百拇医药(王敏，李娟，弋花妮)