参附注射液减轻健择联合顺铂治疗非小细胞肺癌的呕吐反应*
摘要 目的 观察参附注射液对健择联合顺铂方案(GP)治疗非小细胞肺癌消化道副反应的影响。方法 46例拟行GP方案化疗的非小细胞肺癌患者，分为参附先期治疗组和参附后期治疗组(每组23例)。参附先期治疗组:于第1疗程化疗前3d开始用参附注射液静脉滴注，化疗实施GP方案；第2疗程仅用GP方案作自身对照。参附后期治疗组:第1疗程仅实施GP化疗；第2疗程化疗前3d开始用参附注射液，后实施GP方案。通过随机自身前后交叉对照，观察参附注射液对GP方案消化道反应的影响。结果 GP方案主要消化道反应为Ⅰ～Ⅳ度呕吐和Ⅰ～Ⅱ度便秘。总体参附+GP方案的呕吐反应均较GP方案低(P<0.01)，参附先期治疗组和参附后期治疗组参附+GP方案的消化道反应均较GP方案低(P<0.01，P<0.05)。参附注射液对气虚痰湿型和气阴两虚型患者显示较好的止呕作用(P<0.01或P<0.05)。结论 参附注射液能减轻GP方案治疗非小细胞肺癌时的呕吐反应，对气虚痰湿型和气阴两虚型患者的止呕作用较明显；早期联合应用参附注射液显示出更好的作用。
, 百拇医药
关键词 参附注射液；非小细胞肺癌；健择；顺铂
Shenfu Injection Decrease the Digestive Toxicity of Gemcitabine plus Cisplatin for Treating Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
Long Shunqin，Wu Wanyin，Zhang Haibo,et,al
Department of Cancer, Guangdong Province Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou, Guangdong Province,510370,China
Abstract Objective To observe the detoxification of Shenfu Injection (SHF) on Gemcitabine plus Cisplatin(GP) for treating advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC).Methods 46 patients with NSCLC were randomly divided into two groups:23 patients in the SHF first-treat group , in which SHF+GP was given in the first cycle and in the second cycle only GP was given; 23 patients in the SHF second-treat group, in which only GP was given in the first cycle and SHF+GP was given in the second cycle. The toxicities were documented and compared.Results The major digestive toxicity of GP regimen were grade 1～4 vomiting and grade 1～2 constipation. Among 34 patients, vomiting of SHF+GP were lower than GP (P<0.01). Vomiting of SHF+GP were both lower than the single GP regimen in the SHF first-treat group and in the second group (P<0.01, P<0.05). Among the patients of qi-deficiency plus phlegm and dampness syndromes and qi-yin deficiency syndromes, vomiting of SHF+GP were lower than GP (P<0.01, P<0.05). Conclusion Shenfu Injection can decrease the digestive toxicity of GP regimen. It is effective to qi-deficiency plus phlegm and dampness syndromes and qi-yin deficiency syndromes. It will be more effective if Shenfu Injection is administered early.
, 百拇医药
Key Words Shenfu Injection;Non-small cell lung cancer; Gemcitabine ; Cisplatin
健择联合顺铂(GP)方案是目前治疗非小细胞肺癌常用的一线化疗方案之一[1]，其毒性主要是血液毒性和消化道副反应，其中恶心呕吐的发生率高达50%，严重影响了患者的生活质量。临床多应用西药对症止呕，但疗效不能令人满意。观察发现，该方案的副反应表现多属中医学脾肾亏虚、寒湿内阻之证。参附注射液是由经典古方“参附汤”剂型改革而成的中药针剂产品,具有益气助阳，健脾补肾之功。我们在应用GP方案治疗非小细胞肺癌时，配合应用参附注射液，以观察其对GP方案消化道副反应的影响。
1 资料与方法
1.1 病例选择 按纳入与排除标准，选取拟接受至少2周期GP方案化疗的非小细胞肺癌患者，进行前瞻性、随机(抽签法)、自身前后交叉对照临床研究。
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纳入标准：①病理诊断属非小细胞肺癌。②按1997年UICC修定的肺癌国际分期标准，临床分期为ⅢA，ⅢB或Ⅳ期。③首次拟接受至少两周期GP方案化疗者。④年龄在30～70岁之间。⑤行为状态PS(ECOG) 0～2。⑥骨髓、肝、肾、心、肺功能正常者。⑦知情同意参加本研究，签署知情同意书。
排除标准：①有脑转移症状未得到控制者。②有活动性重复癌者。③患精神障碍疾病者。④合并活动性结核及其他严重的感染性疾病者。
中医辨证分型标准：按《中药新药治疗原发性支气管肺癌临床指导原则》[2]分为气虚痰湿、阴虚内热、气阴两虚、气滞血瘀和热毒炽盛五种证型。
本组共46例患者完成了本研究，为2003年10月至2006年2月在广东省中医院住院的患者。为消除药物后效应，治疗前用抽签法分为参附注射液先期治疗组(23例)和参附注射液后期治疗组(23例)。其中男性25例，女性21例，年龄32～70岁，病理类型：鳞癌21例，腺癌20例，其它5例；大体分型：中央型21例，周围型25例；TNM分期：ⅢA期8例，ⅢB期12例，Ⅳ期26例；ECOG PS评分0～2。经两样本率的比较，两组的性别、年龄、ECOG PS、病理类型、大体分型、临床分期、辩证分型均无显著性差异(P>0.05)。
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1.2 治疗方案 ①参附先期治疗组：第1疗程化疗前3d开始用参附注射液(厂家：雅安三九药业有限公司，批准文号：国药准字Z51020664。)60ml+0.9%生理盐水250ml静滴，1次/min，连续10天；化疗第1天开始实施GP方案(吉西他滨1250mg/m2,静滴,d1,8; 顺铂70mg/m2,静滴, d2; 21d/周期，顺铂常规水化处理；化疗前30分钟应用恩丹西酮8mg静推，化疗前后30分钟分别应用胃复安20mg肌注以减轻恶心呕吐)；第2疗程仅用GP方案作为自身对照。②参附后期治疗组：第1疗程仅用GP方案作为自身对照；第2疗程化疗前3天开始用参附注射液，化疗第1d开始实施GP方案。
1.3 观察、评价指标 按WHO制定的抗癌药急性和亚急性毒副反应的表现和分级标准评价药物毒性[3]。
1.4 统计分析 样本数为46例，以自身前后对照，采用SPSS 10.0统计分析软件，等级资料采用秩和检验(Wilcoxon)，如P<0.05认为差异有统计学意义。
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2 结果
2.1 参附注射液能减轻GP方案的呕吐反应 本研究GP方案的消化道副反应主要为Ⅰ～Ⅳ度恶心呕吐和Ⅰ～Ⅱ度便秘。34例患者中，参附+GP方案的呕吐反应为Ⅰ～Ⅱ度，GP方案为Ⅰ～Ⅳ度，两方案比较，具有显著性差异(P<0.01)。说明参附注射液具有减轻GP化疗方案呕吐反应的作用，见表1。
表1 参附注射液对GP方案治疗非小细胞肺癌消化道副反应的影响 (略)
表2 参附注射液对两组非小细胞肺癌患者GP方案呕吐反应的影响(略)
经秩和检验(Wilcoxon)分析：*P<0.05，*P<0.01
2.2 参附注射液减轻GP方案呕吐反应的作用比较 参附先期治疗组：参附+GP方案出现Ⅰ～Ⅱ度呕吐反应， GP方案出现Ⅰ～Ⅳ度呕吐反应，两方案比较，具有显著性差异(P<0.01)。参附后期治疗组：参附+GP方案出现Ⅰ～Ⅱ度呕吐反应， GP方案出现Ⅰ～Ⅲ度呕吐反应，两方案比较，具有显著性差异(P<0.05)。说明参附注射液在参附先治疗组减轻消化道副反应的作用更明显，提示早期应用参附注射液效果更好，见表2。
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2.3 参附注射液对不同证型呕吐反应的影响 气虚痰湿型：参附+GP方案呕吐反应较GP方案低，两方案比较具有显著性差异(P<0.01)；气阴两虚型：参附+GP方案呕吐反应较GP方案低，两方案比较具有显著性差异(P<0.05)。阴虚内热型和气滞血瘀型：两方案呕吐反应无显著性差异(P<0.05)。说明参附注射液对气虚痰湿型和气阴两虚型患者的呕吐反应具有较好的减轻作用，而对阴虚内热型和气滞血瘀型无明显作用，见表3。
表3 参附注射液对三种证型非小细胞肺癌患者GP方案呕吐反应的影响(略)
经秩和检验(Wilcoxon)分析：*P<0.05，*P<0.01
3 讨论
临床实践发现，许多化疗方案的毒副反应表现主要有恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻、便秘、短气乏力、腰膝酸软、面色苍白、畏寒肢冷等，舌质多淡红，苔多白滑或白腻，脉多濡弱或沉细。这些临床表现，多属脾胃失运、脾肾亏虚之证。故我们认为化疗药物很多属寒湿之邪，易损伤脾肾之阳，引起脾肾亏虚、寒湿内停。
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因此，防治化疗毒副反应的根本原则是扶正祛邪，而对脾肾这先、后天之本的补益，尤其重要。《神农本草经》把人参列为上品，谓其“主补五脏，安精神，定魂魄……久服轻身延年”。本品具有大补元气，补脾益肺，益气生血，益肾助阳，扶正祛邪的功效。附子能通行十二经脉，具回阳救逆，补火助阳之力，《本草纲目》引张元素云“附子以白术为佐，乃除寒湿之圣药……”。二药合用，即回阳固脱之经典古方“参附汤”，具补先天、益后天之功，主治大病虚极欲脱，血亏亡阳等。参附注射液由红参、黑附片提取物组成，有效成份主要为人参皂苷、水溶性生物碱等，具有益气助阳、健脾温肾等功效，对化疗后脾肾亏虚，寒湿内阻之证具有较好疗效。近年临床研究提示：参附注射液对恶性肿瘤放化疗所引起的骨髓抑制有一定的保护作用[4]；对化疗过程中肿瘤患者的体力状态有保护作用并能促进肿瘤患者术后恢复[5]。本研究结果显示：参附注射液能减轻化疗后恶心呕吐等消化道副反应。
本研究结果参附注射液的止呕作用在参附先期治疗组显示出优于参附后期治疗组的趋势，究其原因，可能是化疗前即应用参附注射液，治其未病之时，温补脾肾，使脾肾之阳气得到增强，从而能更好地抵抗化疗药物之毒邪。
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本研究发现,参附注射液能减轻气虚痰湿型和气阴两虚型患者的呕吐反应，而对阴虚内热型气滞血瘀型患者作用不明显。可能是参附注射液毕竟为辛热之品，主要具益气助阳之功，故对偏气虚、阳虚者效果较好，而对阴虚内热、气滞者疗效不显著。提示临床应用参附注射液时，应结合辨证分型，方能收到最好疗效。当然，因气滞血瘀型和阴虚内热型病例较少，需扩大样本量进一步研究。而热毒炽盛型患者多为肺部感染未得以控制，为化疗相对禁忌症，故在本研究所涉及病例中未包含该证型。
参考文献
[1] Felip E, Stahel R A, Pavlidis N. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J]. The European Society for Medical Oncology,2005,16(1 Suppl):28-29
, http://www.100md.com
[2] 中华人民共和国卫生部. 中药新药临床研究指导原则(第一辑).中药新药治疗原发性支气管肺癌的临床研究指导原则[M]，北京：人民卫生出版社，1993，第1版：64-65
[3] 姜文奇，孙晓非，张力，黄慧强.实用肿瘤内科处方用药手册[M]，广州：广东科技出版社，2003,第1版:524-528
[4] 焦立新，李艳萍.参附注射液治疗肿瘤化疗后骨髓抑制的疗效观察[J].辽宁中医杂志，2002; 29(2): 89
[5] 吴福道，邓国忠，伍显庭，等. 参附注射液对恶性肿瘤化疗所致白细胞下降及体力状态的影响[J]. 华西药学杂志，2000，15(6): 474
(编辑 吴玉玲)
作者单位：510370 广东省中医院内九肿瘤科
*[基金项目]卫生部“999”参附注射液中药科研基金(基金号：2003001)；加拿大Terry Fox慢跑癌症科研基金(2004年度), 百拇医药(龙顺钦 吴万垠 张海波 柴小姝 邓宏 薛晓光 王斌)
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关键词 参附注射液；非小细胞肺癌；健择；顺铂
Shenfu Injection Decrease the Digestive Toxicity of Gemcitabine plus Cisplatin for Treating Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
Long Shunqin，Wu Wanyin，Zhang Haibo,et,al
Department of Cancer, Guangdong Province Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou, Guangdong Province,510370,China
Abstract Objective To observe the detoxification of Shenfu Injection (SHF) on Gemcitabine plus Cisplatin(GP) for treating advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC).Methods 46 patients with NSCLC were randomly divided into two groups:23 patients in the SHF first-treat group , in which SHF+GP was given in the first cycle and in the second cycle only GP was given; 23 patients in the SHF second-treat group, in which only GP was given in the first cycle and SHF+GP was given in the second cycle. The toxicities were documented and compared.Results The major digestive toxicity of GP regimen were grade 1～4 vomiting and grade 1～2 constipation. Among 34 patients, vomiting of SHF+GP were lower than GP (P<0.01). Vomiting of SHF+GP were both lower than the single GP regimen in the SHF first-treat group and in the second group (P<0.01, P<0.05). Among the patients of qi-deficiency plus phlegm and dampness syndromes and qi-yin deficiency syndromes, vomiting of SHF+GP were lower than GP (P<0.01, P<0.05). Conclusion Shenfu Injection can decrease the digestive toxicity of GP regimen. It is effective to qi-deficiency plus phlegm and dampness syndromes and qi-yin deficiency syndromes. It will be more effective if Shenfu Injection is administered early.
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Key Words Shenfu Injection;Non-small cell lung cancer; Gemcitabine ; Cisplatin
健择联合顺铂(GP)方案是目前治疗非小细胞肺癌常用的一线化疗方案之一[1]，其毒性主要是血液毒性和消化道副反应，其中恶心呕吐的发生率高达50%，严重影响了患者的生活质量。临床多应用西药对症止呕，但疗效不能令人满意。观察发现，该方案的副反应表现多属中医学脾肾亏虚、寒湿内阻之证。参附注射液是由经典古方“参附汤”剂型改革而成的中药针剂产品,具有益气助阳，健脾补肾之功。我们在应用GP方案治疗非小细胞肺癌时，配合应用参附注射液，以观察其对GP方案消化道副反应的影响。
1 资料与方法
1.1 病例选择 按纳入与排除标准，选取拟接受至少2周期GP方案化疗的非小细胞肺癌患者，进行前瞻性、随机(抽签法)、自身前后交叉对照临床研究。
, http://www.100md.com
纳入标准：①病理诊断属非小细胞肺癌。②按1997年UICC修定的肺癌国际分期标准，临床分期为ⅢA，ⅢB或Ⅳ期。③首次拟接受至少两周期GP方案化疗者。④年龄在30～70岁之间。⑤行为状态PS(ECOG) 0～2。⑥骨髓、肝、肾、心、肺功能正常者。⑦知情同意参加本研究，签署知情同意书。
排除标准：①有脑转移症状未得到控制者。②有活动性重复癌者。③患精神障碍疾病者。④合并活动性结核及其他严重的感染性疾病者。
中医辨证分型标准：按《中药新药治疗原发性支气管肺癌临床指导原则》[2]分为气虚痰湿、阴虚内热、气阴两虚、气滞血瘀和热毒炽盛五种证型。
本组共46例患者完成了本研究，为2003年10月至2006年2月在广东省中医院住院的患者。为消除药物后效应，治疗前用抽签法分为参附注射液先期治疗组(23例)和参附注射液后期治疗组(23例)。其中男性25例，女性21例，年龄32～70岁，病理类型：鳞癌21例，腺癌20例，其它5例；大体分型：中央型21例，周围型25例；TNM分期：ⅢA期8例，ⅢB期12例，Ⅳ期26例；ECOG PS评分0～2。经两样本率的比较，两组的性别、年龄、ECOG PS、病理类型、大体分型、临床分期、辩证分型均无显著性差异(P>0.05)。
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1.2 治疗方案 ①参附先期治疗组：第1疗程化疗前3d开始用参附注射液(厂家：雅安三九药业有限公司，批准文号：国药准字Z51020664。)60ml+0.9%生理盐水250ml静滴，1次/min，连续10天；化疗第1天开始实施GP方案(吉西他滨1250mg/m2,静滴,d1,8; 顺铂70mg/m2,静滴, d2; 21d/周期，顺铂常规水化处理；化疗前30分钟应用恩丹西酮8mg静推，化疗前后30分钟分别应用胃复安20mg肌注以减轻恶心呕吐)；第2疗程仅用GP方案作为自身对照。②参附后期治疗组：第1疗程仅用GP方案作为自身对照；第2疗程化疗前3天开始用参附注射液，化疗第1d开始实施GP方案。
1.3 观察、评价指标 按WHO制定的抗癌药急性和亚急性毒副反应的表现和分级标准评价药物毒性[3]。
1.4 统计分析 样本数为46例，以自身前后对照，采用SPSS 10.0统计分析软件，等级资料采用秩和检验(Wilcoxon)，如P<0.05认为差异有统计学意义。
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2 结果
2.1 参附注射液能减轻GP方案的呕吐反应 本研究GP方案的消化道副反应主要为Ⅰ～Ⅳ度恶心呕吐和Ⅰ～Ⅱ度便秘。34例患者中，参附+GP方案的呕吐反应为Ⅰ～Ⅱ度，GP方案为Ⅰ～Ⅳ度，两方案比较，具有显著性差异(P<0.01)。说明参附注射液具有减轻GP化疗方案呕吐反应的作用，见表1。
表1 参附注射液对GP方案治疗非小细胞肺癌消化道副反应的影响 (略)
表2 参附注射液对两组非小细胞肺癌患者GP方案呕吐反应的影响(略)
经秩和检验(Wilcoxon)分析：*P<0.05，*P<0.01
2.2 参附注射液减轻GP方案呕吐反应的作用比较 参附先期治疗组：参附+GP方案出现Ⅰ～Ⅱ度呕吐反应， GP方案出现Ⅰ～Ⅳ度呕吐反应，两方案比较，具有显著性差异(P<0.01)。参附后期治疗组：参附+GP方案出现Ⅰ～Ⅱ度呕吐反应， GP方案出现Ⅰ～Ⅲ度呕吐反应，两方案比较，具有显著性差异(P<0.05)。说明参附注射液在参附先治疗组减轻消化道副反应的作用更明显，提示早期应用参附注射液效果更好，见表2。
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2.3 参附注射液对不同证型呕吐反应的影响 气虚痰湿型：参附+GP方案呕吐反应较GP方案低，两方案比较具有显著性差异(P<0.01)；气阴两虚型：参附+GP方案呕吐反应较GP方案低，两方案比较具有显著性差异(P<0.05)。阴虚内热型和气滞血瘀型：两方案呕吐反应无显著性差异(P<0.05)。说明参附注射液对气虚痰湿型和气阴两虚型患者的呕吐反应具有较好的减轻作用，而对阴虚内热型和气滞血瘀型无明显作用，见表3。
表3 参附注射液对三种证型非小细胞肺癌患者GP方案呕吐反应的影响(略)
经秩和检验(Wilcoxon)分析：*P<0.05，*P<0.01
3 讨论
临床实践发现，许多化疗方案的毒副反应表现主要有恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻、便秘、短气乏力、腰膝酸软、面色苍白、畏寒肢冷等，舌质多淡红，苔多白滑或白腻，脉多濡弱或沉细。这些临床表现，多属脾胃失运、脾肾亏虚之证。故我们认为化疗药物很多属寒湿之邪，易损伤脾肾之阳，引起脾肾亏虚、寒湿内停。
, 百拇医药
因此，防治化疗毒副反应的根本原则是扶正祛邪，而对脾肾这先、后天之本的补益，尤其重要。《神农本草经》把人参列为上品，谓其“主补五脏，安精神，定魂魄……久服轻身延年”。本品具有大补元气，补脾益肺，益气生血，益肾助阳，扶正祛邪的功效。附子能通行十二经脉，具回阳救逆，补火助阳之力，《本草纲目》引张元素云“附子以白术为佐，乃除寒湿之圣药……”。二药合用，即回阳固脱之经典古方“参附汤”，具补先天、益后天之功，主治大病虚极欲脱，血亏亡阳等。参附注射液由红参、黑附片提取物组成，有效成份主要为人参皂苷、水溶性生物碱等，具有益气助阳、健脾温肾等功效，对化疗后脾肾亏虚，寒湿内阻之证具有较好疗效。近年临床研究提示：参附注射液对恶性肿瘤放化疗所引起的骨髓抑制有一定的保护作用[4]；对化疗过程中肿瘤患者的体力状态有保护作用并能促进肿瘤患者术后恢复[5]。本研究结果显示：参附注射液能减轻化疗后恶心呕吐等消化道副反应。
本研究结果参附注射液的止呕作用在参附先期治疗组显示出优于参附后期治疗组的趋势，究其原因，可能是化疗前即应用参附注射液，治其未病之时，温补脾肾，使脾肾之阳气得到增强，从而能更好地抵抗化疗药物之毒邪。
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本研究发现,参附注射液能减轻气虚痰湿型和气阴两虚型患者的呕吐反应，而对阴虚内热型气滞血瘀型患者作用不明显。可能是参附注射液毕竟为辛热之品，主要具益气助阳之功，故对偏气虚、阳虚者效果较好，而对阴虚内热、气滞者疗效不显著。提示临床应用参附注射液时，应结合辨证分型，方能收到最好疗效。当然，因气滞血瘀型和阴虚内热型病例较少，需扩大样本量进一步研究。而热毒炽盛型患者多为肺部感染未得以控制，为化疗相对禁忌症，故在本研究所涉及病例中未包含该证型。
参考文献
[1] Felip E, Stahel R A, Pavlidis N. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J]. The European Society for Medical Oncology,2005,16(1 Suppl):28-29
, http://www.100md.com
[2] 中华人民共和国卫生部. 中药新药临床研究指导原则(第一辑).中药新药治疗原发性支气管肺癌的临床研究指导原则[M]，北京：人民卫生出版社，1993，第1版：64-65
[3] 姜文奇，孙晓非，张力，黄慧强.实用肿瘤内科处方用药手册[M]，广州：广东科技出版社，2003,第1版:524-528
[4] 焦立新，李艳萍.参附注射液治疗肿瘤化疗后骨髓抑制的疗效观察[J].辽宁中医杂志，2002; 29(2): 89
[5] 吴福道，邓国忠，伍显庭，等. 参附注射液对恶性肿瘤化疗所致白细胞下降及体力状态的影响[J]. 华西药学杂志，2000，15(6): 474
(编辑 吴玉玲)
作者单位：510370 广东省中医院内九肿瘤科
*[基金项目]卫生部“999”参附注射液中药科研基金(基金号：2003001)；加拿大Terry Fox慢跑癌症科研基金(2004年度), 百拇医药(龙顺钦 吴万垠 张海波 柴小姝 邓宏 薛晓光 王斌)