时辰药理学为合理用药提供依据
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在第十五届世界药理学大会上，来自北京大学第一医院崔一民副主任药师就时辰药理学——一门自20世纪50年代开始研究的边缘学科的最新进展作了介绍。
他介绍说，时辰药理学是一门研究由于给药时间的不同而导致药物含量在体内动态变化和效果改变，进而阐明这些作用机制的学科。近年来世界各国开展了广泛囊├硇вΑ⒁┪锒ρШ筒涣挤从τ胧奔渲芷谛员浠媛桑ㄉ锝诼桑┕?br>系的研究，并获得迅速地发展。
■时辰药理学研究进展喜人
据他介绍，根据不同的药物作用类型，时辰药理学近年来在药物作用方式上的新发现主要有3方面：因给药时间不同，治疗效果和不良反应出现的频率存在差异。例如，早晨给予患者吲哚美辛比晚上给药时不良反应大，因为早晨给药时血中吲哚美辛浓度高的缘故；治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间的不同而导致血中药物浓度达到中毒浓度；对于长效制剂，尤其是每日1次给药的制剂，要根据血中药物浓度的变化选择合适的给药时间。在患者尚未出现症状时给药，一定要选择药物治疗效果出现在症状最容易出现的时间段。
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对于时辰药理学在具体疾病中应用研究进展，崔一民介绍说，目前其在恶性肿瘤治疗中的应用已成为一个热点。最新研究显示，对于非霍奇金淋巴肿瘤的治疗，夜间使用甲氨蝶灵治疗效果好、不良反应少。这是因为，正常的骨髓细胞在白天活动，夜间休息，而淋巴肿瘤细胞夜间增殖、白天“休息”，在肿瘤的治疗中，应用铂制剂和5-氟尿嘧啶(5-FU)联合应用时，下午4点给予铂制剂，凌晨4点使用5-FU，可以提高50%的疗效、减少50%的不良反应。这主要是因为肾脏对铂的排泄在傍晚达到峰值，下午4点给予铂制剂，可以减少肾毒性。另一方面，5-FU的代谢酶的活性在夜间较高，直肠黏膜上皮细胞和骨髓细胞在夜间不活跃，这样可以减少不良反应的发生。根据这些发现，目前在欧美一些国家，已开始使用与时辰治疗相适应的“时辰输液泵”，这种泵可以通过设定时间来给药。
我国中山医科大学肿瘤防治中心鼻咽癌科日前已经引进了这种程控、多通道便携式药物输注泵开展了时辰化疗，即根据人体24小时生物节律的变化，选择化疗药物毒性最小的时间输注药物予体内的治疗方法，提高化疗药物的剂量而使其效力(剂量依赖)增倍甚至增加数倍。该法不同于传统观念中的恒速滴注。
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他指出，最近的研究已经阐明了一些具有时辰药理学特征的药物作用特点，主要分为三种类型。
给药时间不同而出现不同程度的不良反应的药物。例如，早7点和晚7点给予噻嗪类利尿剂三氯噻嗪，持续给药两个月都可以引起空腹血糖升高，但是，晚7点给药组，空腹血糖升高的程度更大。而且，晚7点给药时，利尿作用也较强，因此，三氯噻嗪的疗效和不良反应均与给药时间存在着密切的关系。
有些药物给药时间不同会出现药代动力学和药效学差异。例如，早9时和晚9时给予患者20毫克β受体阻滞剂普萘洛尔，无论是血中药物浓度还是对次最大运动量时心跳次数的抑制效果，早9时给药比晚9时给药都要大。而且，血药浓度和药效之间存在相关性。所以，不同时间给予普萘洛尔，可以产生不同的药代动力学特征和治疗效果。
给药时间不同，组织对药物敏感性也存在差异。例如，对患者持续输注雷尼替丁，测定其胃内pH值的变化。无论是以6.25毫克/小时还是10毫克/小时的速度输注，都会呈现出夜间pH值较白天为低的特点，即，夜间给药时，药效较差。同时，白天和夜间输注时，体内药物浓度没有差异，因此雷尼替丁的组织敏感性与白天相比，夜间的敏感性较差。
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■根据药代动力学特点给药
崔一民介绍，近年来，时辰药理学的药代动力学研究也取得了一些进展。最新研究发现，胃排空速度在白天要比夜间亢进，而且，白天小肠的蠕动和血流量也较夜间大。有学者根据这些理由推测，白天给予患者药物可以较快地到达吸收部位，由于吸收的药量增加，血药浓度也较高。这种由于给药时间不同而出现的吸收上的差异，脂溶性药物比水溶性药物更易受到影响：早晨给予脂溶性β受体阻滞剂普萘洛尔，其血药浓度明显高于夜间服药；而水溶性β受体阻滞剂阿替洛尔则不存在因给药时间不同而出现的药代动力学方面的差异。
在药物向全身分布的过程中，药物在血液中存在的形式为蛋白结合型药物(与白蛋白或α1-酸性糖蛋白等结合)和游离型药物，结合型药物没有药理活性，会因为分子量过大而滞留在血管内。游离型药物存在药理活性，也很容易分布到全身。最近的研究发现，已知的一些药物蛋白结合率会因时间而变化。卡马西平的蛋白结合率在下午两点到晚上8点这段时间内最小，游离型药物所占的比例就大；而丙戊酸蛋白结合率在凌晨两点到6点最小，蛋白结合率的波段会因药物不同而不同。蛋白结合率的变化最容易对那些蛋白结合率高(80%以上)、分布容积小的药物产生影响。此外，细胞膜对药物通透性也存在着这样的规律。例如细胞膜利多卡因通透性在白天就比夜间亢进。
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崔一民指出，在药物肝脏代谢的过程中主要受肝血流量和肝脏细胞色素P450酶系的影响。肝脏血流量在早晨最大，然后慢慢下降，到傍晚降至最小。关于肝脏细胞色素P450酶系活性的变化，人体数据较少。目前用实验大鼠进行的研究显示，海索比妥的代谢酶活性在大鼠活动期(22:00)比非活动期(14:00)高，与之相对应，活动期的睡眠也较非活动期的睡眠短。从这一结果可以推测，对于人体来讲，药物代谢酶活性可能在白天要比夜间亢进。
一些患者肾功能存在日内节律，即肾小球滤过在白天要比夜间高出20%。另一方面，最近有学者在用经肾小管分泌而从尿中排泄的药物髓袢利尿剂呋噻米进行的研究表明，肾小管分泌在夜间要比白天更加活跃。从尿中排泄的药物又分离子型药物和非离子型药物，这其中，非离子型药物由于脂溶性高而更容易从肾小管重吸收。尿液的pH值显示出早晨时比白天更偏酸性，因此，对于酸性药物，早晨时的非离子型比例会增加，增加了其重吸收的比例。早晨7点给予患者水杨酸肾小管重吸收的量比晚上7点给药时的多，因此，从尿中排泄的持续时间也长。
崔一民最后总结认为，根据时辰药理学，针对患者病情选择好最佳给药时间，使药物发挥最大的效能，相应产生最小的不良反应，为临床用药更加安全、有效、经济、合理提供了很好的参考依据。
□本报记者 应洪舒
图1为本届大会一分会场内，与会者在听学术报告。
本报记者 靖九江 摄
图2为国外学者在进行热烈交流。
本报记者 熊光明 摄, http://www.100md.com