肝纤维化的信号转导通路
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吴晓玲, 曾维政, 蒋明德, 王丕龙
肝纤维化;信号通路,吴晓玲,曾维政,蒋明德,王丕龙,通讯作者:,电话:,收稿日期:,接受日期:,摘要,1TGFb-Smad信号通路,2Rho-ROCK信号通路,3P
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参见附件(927KB，6页)。
吴晓玲, 曾维政, 蒋明德, 中国人民解放军成都军区总医院消化内科 四川省成都市 610083
王丕龙, 重庆医科大学附一医院消化内科 重庆市 400016
通讯作者: 吴晓玲, 610083, 四川省成都市, 中国人民解放军成都军区总医院消化内科. wxllady@163.com
电话: 028-86570347
收稿日期: 2006-05-08 接受日期: 2006-06-08
摘要肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程, 其特征为以胶原蛋白为主的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)合成与降解失衡. 现有的研究表明, 肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)是肝纤维化时过量ECM的主要来源, 激活的HSC大量增殖, 发生表型改变并分泌过多的ECM沉积于肝脏是肝纤维化形成的关键. 这一复杂的病理过程是多条细胞信号传导通路和一系列细胞信息分子网络共同控制的结果, 转化生长因子β(transforming growth factor beta, TGFβ)等细胞因子分别通过TGFβ-Smad通路、ROCK通路、MAPK(丝裂原激活的蛋白激酶, mitogen activated protein kinase)通路、Rho-、PI-3K通路等众多细胞信号通路网络交互影响, 共同介导肝纤维化复杂的病理生理变化. 现综述参与肝纤维化的主要信号转导通路及其可能的致肝纤维化机制.
关键词: 肝纤维化; 信号通路
吴晓玲, 曾维政, 蒋明德, 王丕龙. 肝纤维化的信号转导通路. 世界华人消化杂志 2006;14(22):2223-2228
0 引言
肝纤维化是一个有多种细胞因子和多条细胞信号通路共同参与的复杂的全身性病理过程, 目前研究较为清楚的主要有TGFb-Smad信号通路, Rho-ROCK信号通路, MAPK信号通路, 以及PI-3K信号通路等, 各种信号通路在不同的环节发挥作用, 共同介导肝纤维化的发生发展.
1 TGFb-Smad信号通路TGFb与TbR结合→R-Smad活化→R-Smad与Co-Smad结合成多聚体并转位入胞核→靶基因转录. 脊椎动物转化生长因子b(transforming growth factor beta, TGFb)共有3种: TGF1, 2和3, 肝脏含量最高且具有生物活性的是TGFb1, 其Ⅰ, Ⅱ型受体结合形成二聚体. 当配体与Ⅱ型受体(TbRⅡ)胞外端结合, 其胞内段Ser/Thr激酶即被活化, 进而Ⅰ型受体(TbRⅠ)活化并将信号向细胞内转导[1].
TGFb信号通路关键的信号传导分子为胞质蛋白Smad[2-3]. Smad至少有8个成员, 即Smad1-8, 根据其功能分为3类: 第1类膜受体激活Smad(R-Smad), 有Smad 1, 2, 3, 5, 8, 第2类通用型Smad(co-Smad), 只有Smad 4, 可与其他Smad结合形成稳定的异源多聚体, 转位入胞核调节靶基因转录; 第3类抑制性Smad(Ⅰ-Smad)有Smad 6, 7, 可与R-Smad竞争性结合受体, 阻止R-Smads磷酸化, 或抑制Smad多聚体形成从而阻断TGFb的信号. Smad多聚体在胞核内可与特定的DNA序列CAGAC或AGAC结合(称为Smad结合元件, SBEs)调控靶基因表达, 但这种直接的DNA结合活性很低, 更重要的作用是与胞核辅激活蛋白或辅阻遏蛋白结合调节靶基因转录, 主要的辅激活蛋白有CBP/P300, c-Jun, Lef-1, 辅阻遏蛋白有SINP1, Sno-N, Ski等[4].
肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)活化、增殖是肝纤维化的关键事件[5], TGFb是其必需的调节因子[6-12]. 在HSC内, Smad 3, Sp1共同结合于a2(Ⅰ)胶原基因序列的-313-255位点, 该位点具有很强的增强子活性, 使胶原基因转录明显增加. TGFb在肝损伤的不同时期也有不同的效应[11], 急性肝损伤时, HSC分泌TGFb增加, 促进a2(Ⅰ)胶原基因转录, HSC内Smad 2以自分泌方式活化, 随后诱导Smad 7表达, Smad 7与Smad 2结合并终止TGFb的信号转导, 是TGFb信号的负反馈调节 ......
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