镇静催眠药物中毒(1)
镇静催眠药是临床最常用的一类药物。根据中毒控制中心咨询资料，此类药物中毒占药物中毒的第一位。在临床上处理此类中毒患者中也还存在着许多问题，这些问题的产生多数是因为对此类药物的性质、对人体的毒性及在体内代谢情况等不甚了解所至。
一、镇静催眠药的种类特性
常用的镇静药催眠药物有巴比妥类和苯二氮艹/卓类，除此两类外，常用的还有甲喹酮、格鲁特、水合氯醛等：
㈠巴比妥类
此类药物均为巴比妥酸的衍生物。人工合成的巴比妥类药物有2500余种，其中临床应用的有10种左右。根据其起效时间和作用持续时间分为：①长效类(作用持续时间6～8小时)有巴比妥和苯巴比妥；②中效类(3～6小时)有异戊巴比妥、丙烯巴比妥；③短效类(2～3小时)有戊巴比妥、司可巴比妥；④超短效类(30～45分钟)有环已巴比妥、硫喷妥钠。
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此类药物对中枢神经系统有广泛的抑制作用，大量时可抑制延脑的呼吸中枢及血管运动中枢，脑干网状结构上行激活系统对其抑制作用特别敏感，使大脑皮层不能处于清醒状态。长期应用可产生药物依赖性。对中枢神经系统的抑制程度取决于其类型(长效或速效)、剂量、用法(口服或注射)和机体的耐受性。其作用速度、持续时间与其脂溶性大小有关，而其脂溶性与第5位碳原子取代基团侧链的结构有关，取代基团侧链加长或有分枝、不饱和链，或第2位碳上的氧原子被硫取代，则脂溶性增高，其作用快，强度大，持续时间短(如司可巴比妥、硫喷妥钠)；如侧链为短链或为苯环，则脂溶性降低，作用慢，强度低，持续时间长(如巴比妥)。
巴比妥类药物口服易从呈碱性液的肠道中吸收，其钠盐肌注吸收迅速。进入血液后迅速分布全身组织和体液中。组织中的浓度几乎与血浆中的浓度相同，故血中浓度能够很好的代表组织中的量。进入脑组织的速度取决于脂溶性的高低，脂溶性高的易通过血脑屏障进入脑组织。
巴比妥类在体内主要经两种方式消除，一种是经肝脏氧化，另一种是以原型由肾脏排出。前者多为速效类药物，后者多为中、长效类药物。如巴比妥钠75%由尿中以原型排出，在第8-12天仍可由尿中检出痕迹量。硫喷妥钠在肝脏内几乎全部被氧化破坏，仅0.3%以原型从尿中排出。苯巴比妥有48%左右在肝脏氧化，15-20%以原型由尿排出，其排泄速率取决于尿的pH值，当呈酸性时苯巴比妥有一部分不解离而被肾小管重吸收，当呈碱性时则被解离而随尿排出。苯巴比妥还可以从乳汁排出。当服用大量巴比妥或苯巴比妥后血中浓度下降速率为24小时降低10-15%，戊巴比妥与司可巴比妥为50-70%。酒精可增加巴比妥类的吸收速率又可阻碍肝的代谢而延长巴比妥类的作用，加重其毒作用。
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㈡苯二氮艹/卓类
此类药物发展很快，目前已由2000余种衍生物，临床应用的有30多种。其基本结构是一个含有7个原子的杂环与2个苯环。常用的有氯氮艹/卓(chlordiazepoxide，利眠宁)、地西泮(Diazepam，安定)、奥沙西泮(oxazepam，去甲羟基安定)、硝西泮(nitrazepam，硝基安定)、氯硝西泮(clonazepam，氯硝基安定)、氟西泮(flurazepam，氟安定)、阿普唑仑(alprazolam，佳静安定)、艾司唑仑(estazolam，舒乐安定)、三唑仑(triazolam，海乐神)、劳拉西泮(lroazepam，罗拉)等。
此类药物通过抑制中枢神经系统起镇静作用，用药量小时多无明显的毒副作用。目前除用于镇静催眠外，还用于抗焦虑、抗惊厥及肌肉松弛。与乙醇同用亦可增加其对中枢抑制作用。大剂量时可使中枢神经系统及心血管系统受到抑制。此类药物从胃肠道吸收快，在肝脏代谢，代谢形式复杂，约70%代谢产物从尿中排出。安定的主要代谢物为N-脱甲基安定。
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㈢其他镇静催眠药物
现仍有应用的有甲喹酮(methaqualone，安眠酮，海米那，眠可欣)、甲丙氨酯(meprobamate，眠尔通，安宁，安乐神，氨甲丙二酯)、格鲁米特(glutethimide，导眠能、多利丹)、水合氯醛(chloralhydrate)。
甲喹酮脂溶性高，口服后2小时内几乎全部吸收，70-90%与血浆中的白蛋白结合，在肝脏羟化酶的作用下完全降解，降解产物主要通过肾脏排出。治疗剂量血中半减期为33-40小时，过量服用时半减期增长。
甲丙氨酯在小肠吸收完全，治疗剂量下口服1小时能够完全吸收，在大量服用时吸收约持续1-13小时，平均为4小时；肌肉注射在10-15分钟内吸收。在体内约15%与血浆蛋白结合，迅速在肝脏降解后从肾脏排出，一般24-36小时完全排出。治疗剂量下体内半减期约8小时，过量服用半减期延长到12小时左右。
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格鲁米特呈脂溶性，水溶性差，消化道吸收极不规律。一般多在服药后30分钟出现症状，持续4-8个小时。与血浆蛋白结合率为35-59%，在肝脏代谢为水溶性高的物质后从肾脏排出，体内半减期为10-12小时，但在排出的末期，半减期延长到22小时；中毒量时半减期延长。
水合氯醛在胃内吸收迅速，血浆蛋白结合率约40%，在肝脏经乙醇脱氢酶的作用降解为三氯乙醇(活性成分)、三氯乙酸及数种葡糖苷酸。三氯乙酸排出的半减期为34-35小时，三氯乙醇排出的半减期为10-13天。
二、毒性
表1.巴比妥类药物的毒性
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表2.苯二氮艹/卓类药物的毒性
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3.其它药物的毒性
①甲喹酮成人口服超过800mg可出现中毒，最小致死剂量为8g，儿童一片即可出现中毒，一般成人致死量为10-20g。②甲丙氨酯(眠尔通，安宁)，成人经口中毒量约为8g，最小致死量约为12～40g。血中致死浓度大于3mg/dl。③格鲁米特(导眠能)，人中毒量>3g，致死量>5-10g，儿童中毒量为500mg。④水合氯醛，成人中毒量4～5g，儿童中毒量为1.5g，成人最小致死量5～10g。
上述三类药物对中枢神经系统都有抑制作用，但作用部位不同。如巴比妥类选择性抑制脑干网状结构上行激活系统功能，使大脑皮层兴奋性降低，进而转入抑制。苯二氮艹/卓类作用于大脑边缘系统和间脑的苯二氮艹/卓受体，增强γ-氨基丁酸(GABA)抑制作用。由于用量不同，常用量可产生镇静、催眠、抗惊厥等作用，部分种类还有麻醉作用及抗焦虑、肌松弛作用。大剂量对中枢神经系统、呼吸系统及心血管运动中枢有抑制作用，引起意识丧失，反射消失，呼吸抑制，血压下降等表现。, 百拇医药
一、镇静催眠药的种类特性
常用的镇静药催眠药物有巴比妥类和苯二氮艹/卓类，除此两类外，常用的还有甲喹酮、格鲁特、水合氯醛等：
㈠巴比妥类
此类药物均为巴比妥酸的衍生物。人工合成的巴比妥类药物有2500余种，其中临床应用的有10种左右。根据其起效时间和作用持续时间分为：①长效类(作用持续时间6～8小时)有巴比妥和苯巴比妥；②中效类(3～6小时)有异戊巴比妥、丙烯巴比妥；③短效类(2～3小时)有戊巴比妥、司可巴比妥；④超短效类(30～45分钟)有环已巴比妥、硫喷妥钠。
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此类药物对中枢神经系统有广泛的抑制作用，大量时可抑制延脑的呼吸中枢及血管运动中枢，脑干网状结构上行激活系统对其抑制作用特别敏感，使大脑皮层不能处于清醒状态。长期应用可产生药物依赖性。对中枢神经系统的抑制程度取决于其类型(长效或速效)、剂量、用法(口服或注射)和机体的耐受性。其作用速度、持续时间与其脂溶性大小有关，而其脂溶性与第5位碳原子取代基团侧链的结构有关，取代基团侧链加长或有分枝、不饱和链，或第2位碳上的氧原子被硫取代，则脂溶性增高，其作用快，强度大，持续时间短(如司可巴比妥、硫喷妥钠)；如侧链为短链或为苯环，则脂溶性降低，作用慢，强度低，持续时间长(如巴比妥)。
巴比妥类药物口服易从呈碱性液的肠道中吸收，其钠盐肌注吸收迅速。进入血液后迅速分布全身组织和体液中。组织中的浓度几乎与血浆中的浓度相同，故血中浓度能够很好的代表组织中的量。进入脑组织的速度取决于脂溶性的高低，脂溶性高的易通过血脑屏障进入脑组织。
巴比妥类在体内主要经两种方式消除，一种是经肝脏氧化，另一种是以原型由肾脏排出。前者多为速效类药物，后者多为中、长效类药物。如巴比妥钠75%由尿中以原型排出，在第8-12天仍可由尿中检出痕迹量。硫喷妥钠在肝脏内几乎全部被氧化破坏，仅0.3%以原型从尿中排出。苯巴比妥有48%左右在肝脏氧化，15-20%以原型由尿排出，其排泄速率取决于尿的pH值，当呈酸性时苯巴比妥有一部分不解离而被肾小管重吸收，当呈碱性时则被解离而随尿排出。苯巴比妥还可以从乳汁排出。当服用大量巴比妥或苯巴比妥后血中浓度下降速率为24小时降低10-15%，戊巴比妥与司可巴比妥为50-70%。酒精可增加巴比妥类的吸收速率又可阻碍肝的代谢而延长巴比妥类的作用，加重其毒作用。
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㈡苯二氮艹/卓类
此类药物发展很快，目前已由2000余种衍生物，临床应用的有30多种。其基本结构是一个含有7个原子的杂环与2个苯环。常用的有氯氮艹/卓(chlordiazepoxide，利眠宁)、地西泮(Diazepam，安定)、奥沙西泮(oxazepam，去甲羟基安定)、硝西泮(nitrazepam，硝基安定)、氯硝西泮(clonazepam，氯硝基安定)、氟西泮(flurazepam，氟安定)、阿普唑仑(alprazolam，佳静安定)、艾司唑仑(estazolam，舒乐安定)、三唑仑(triazolam，海乐神)、劳拉西泮(lroazepam，罗拉)等。
此类药物通过抑制中枢神经系统起镇静作用，用药量小时多无明显的毒副作用。目前除用于镇静催眠外，还用于抗焦虑、抗惊厥及肌肉松弛。与乙醇同用亦可增加其对中枢抑制作用。大剂量时可使中枢神经系统及心血管系统受到抑制。此类药物从胃肠道吸收快，在肝脏代谢，代谢形式复杂，约70%代谢产物从尿中排出。安定的主要代谢物为N-脱甲基安定。
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㈢其他镇静催眠药物
现仍有应用的有甲喹酮(methaqualone，安眠酮，海米那，眠可欣)、甲丙氨酯(meprobamate，眠尔通，安宁，安乐神，氨甲丙二酯)、格鲁米特(glutethimide，导眠能、多利丹)、水合氯醛(chloralhydrate)。
甲喹酮脂溶性高，口服后2小时内几乎全部吸收，70-90%与血浆中的白蛋白结合，在肝脏羟化酶的作用下完全降解，降解产物主要通过肾脏排出。治疗剂量血中半减期为33-40小时，过量服用时半减期增长。
甲丙氨酯在小肠吸收完全，治疗剂量下口服1小时能够完全吸收，在大量服用时吸收约持续1-13小时，平均为4小时；肌肉注射在10-15分钟内吸收。在体内约15%与血浆蛋白结合，迅速在肝脏降解后从肾脏排出，一般24-36小时完全排出。治疗剂量下体内半减期约8小时，过量服用半减期延长到12小时左右。
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格鲁米特呈脂溶性，水溶性差，消化道吸收极不规律。一般多在服药后30分钟出现症状，持续4-8个小时。与血浆蛋白结合率为35-59%，在肝脏代谢为水溶性高的物质后从肾脏排出，体内半减期为10-12小时，但在排出的末期，半减期延长到22小时；中毒量时半减期延长。
水合氯醛在胃内吸收迅速，血浆蛋白结合率约40%，在肝脏经乙醇脱氢酶的作用降解为三氯乙醇(活性成分)、三氯乙酸及数种葡糖苷酸。三氯乙酸排出的半减期为34-35小时，三氯乙醇排出的半减期为10-13天。
二、毒性
表1.巴比妥类药物的毒性
| 药 物 | 血浆半减期(小时) | 治疗剂量(mg) | 中毒剂量(g) | 中毒血浓度(ug/mL) | 致死剂量(g) | 致死血浓度(mg%) |
| 巴比妥 | 48 | 3-6 | 5-10 | 11-38 | ||
| 苯巴比妥 | 80-120 | 2-7 | 40-60 | 4-9 | 6.4 | |
| 异戊巴比妥 | 8-42 | 65-200 | 1.5-2 | 10-30 | 2-5 | 1.3-9.6 |
| 戊巴比妥 | 15-48 | 100-200 | 0.05-0.2 | >10 | 1.5-5.0 | 1.7-7.5 |
| 司可巴比妥 | 15-40 | 100-200 | 0.1-0.2 | 1-5 | 2.1 | |
| 环己巴比妥 | 0.1-0.3 | >10 | ||||
| 硫喷妥钠 | 6-64 | 0.2-1.0(iv) | >5 | 1 |
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表2.苯二氮艹/卓类药物的毒性
| 药 物 | 血浆半减期(小时) | 治疗剂量(mg) | 中毒剂量(mg) | 中毒血浓度(ug/mL) | 致死剂量 | 致死血浓度(mg%) |
| 地西泮(安定) | 30-60 | 2.5-20 | 1-30 | 0.1-0.5 g/kg | 20mg/L | |
| 氯氮艹/卓(利眠宁) | 5-15 | 5-50 | 5 | 2g | 30mg/L | |
| 硝基安定 | 8-57 | 5-10 | >200ng/ml | |||
| 氯硝安定 | 18-50 | 0.5-2 | >5 | |||
| 去甲羟安定(舒宁) | 5-10 | 15-30 | 0.1-0.5 g/kg | |||
| 氟胺安定,(氟安定) | 50-100 | 15-30 | ||||
| 氯羟安定(劳拉西泮) | 10-20 | 2-4 | ||||
| 三唑氮 | 10-25 | 1-2 | ||||
| 咪达唑仑(速眠安) | 2-5 | 1-5 | ||||
| 环丙安定(环丙二艹/卓) | 0.5-2 | 20-60 | ||||
| 羟基安定 | 5-17 | 15-30 | 885-14,000mg/L | |||
| 三唑苯二氮 | 1.5-5.5 | 0.125-0.5 | 12.5 |
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3.其它药物的毒性
①甲喹酮成人口服超过800mg可出现中毒，最小致死剂量为8g，儿童一片即可出现中毒，一般成人致死量为10-20g。②甲丙氨酯(眠尔通，安宁)，成人经口中毒量约为8g，最小致死量约为12～40g。血中致死浓度大于3mg/dl。③格鲁米特(导眠能)，人中毒量>3g，致死量>5-10g，儿童中毒量为500mg。④水合氯醛，成人中毒量4～5g，儿童中毒量为1.5g，成人最小致死量5～10g。
上述三类药物对中枢神经系统都有抑制作用，但作用部位不同。如巴比妥类选择性抑制脑干网状结构上行激活系统功能，使大脑皮层兴奋性降低，进而转入抑制。苯二氮艹/卓类作用于大脑边缘系统和间脑的苯二氮艹/卓受体，增强γ-氨基丁酸(GABA)抑制作用。由于用量不同，常用量可产生镇静、催眠、抗惊厥等作用，部分种类还有麻醉作用及抗焦虑、肌松弛作用。大剂量对中枢神经系统、呼吸系统及心血管运动中枢有抑制作用，引起意识丧失，反射消失，呼吸抑制，血压下降等表现。, 百拇医药