精神药理学基础知识
精神药物是指主要作用于中枢神经系统、影响精神活动的药物。可分为两类：一类使正常精神活动变为异常，称拟精神药物(Psychotoimitics)，也称致幻药(Hallucinogenic agents)；另一类使异常精神活动转为正常，称抗精神异常药，包括抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药和抗焦虑药等。Cade(1949)最早提出锂盐可以治疗躁狂症，但因当时未能解决其毒性反应，故未引起广泛重视。1950年法国合成了氯丙嗪，1952年此药首次用于精神科临床并取得疗效，从此开创了精神疾病治疗的新纪元。
一、药代动力学(pharmacokinetics)
研究药物体内代谢过程，即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
1.药物的生物利用度生物利用度是指投药后药物被吸收进入体循环的速度和量。静脉投药的生物利用度最高，肌肉注射其次，口服又次之。
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2.血浓度和半衰期药物被吸收后，血药浓度逐渐升高，达到某一水平后开始对疾病产生疗效，这一水平称为有效血浓度。许多药物的有效血浓度有一定的范围，超过这个范围后其疗效不再增加(副反应却常常加重)，称为“治疗窗”。例如，氟哌啶醇的有效血浓度范围为4～20ng/ml。一次投药后经过一定时间血药浓度达到的最高值称为峰值。峰值出现的快慢提示药物吸收快慢。峰值出现的速度受多种因素影响，而峰值的高低则主要决定于剂量的大小。血药浓度降低一半的时间称半衰期(half-life time,T1/2)，T1/2变异较大，例如氟哌啶醇的T1/2约为15～25小时。一次投药后经5个T1/2体内药物基本消除。如每隔一个T1/2投药1次，则5次投药后血药浓度可达稳定状态，称稳态血浓度。使用某些药物(如抗生素)时，为了迅速达到稳态血浓度，首次剂量可加大(称负荷剂量)。如某药通常为每天服两次，半衰期为12小时左右，即服药间隔时间与T1/2相似。通常只在需要迅速控制症状时才使用负荷剂量。如果总量不变，则服药间隔时间越短，血药浓度波动越小，但增加了投药的麻烦。
, 百拇医药 一般而言，服药间隔时间可参照T1/2决定。
3.血浆蛋白结合率药物在血浆中可与蛋白质结合，成为结合型药物。药物在血浆中除了主要与白蛋白结合，还有少量与β球蛋白和酸性糖蛋白结合。各种药物在血浆中于蛋白结合程度不同。有的血浆蛋白结合率高达90%以上，如氯氮平为94%。需要指出，结合型药物在体内失去药理活性，但因其结合是可逆的，故与游离型药物之间常处于动态平衡。由于血浆白蛋白有一定含量，当结合型药物达到饱和后，血浆中游离型药物浓度会明显增高，容易引起副反应。两种血浆蛋白结合率高的药物并用时，必须注意由于与血浆蛋白的竞争性结合，使血浆游离型药物浓度剧增，而产生意外反应。此外，机体血浆白蛋白过低，如老年人、慢性肾炎、肝硬化时，或蛋白变质如尿毒症时，药物血浆蛋白结合率会明显降低。
4.表观分布容积(Vd)表观分布容积表示药物应该占有的体液容积(以L/kg表示)，为药物在体内的总量(A)除以其血浆浓度(C)。Vd=A(g)/C(mg/L)
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5.药酶许多精神药物由细胞色素酶(CYP酶)代谢。CYP酶位于肝细胞内，分为类固醇性CYP酶和降解性CYP酶。类固醇性CYP酶主要与体内物质的生物合成和转化成活性物质有关，如使类固醇、胆固醇生物合成为相应活性物质。降解性CYP酶通过氧化使体内药物降解，易于清除(表3-1)。
表3-1 由CYP酶代谢的部分药物
因药物在体内可同时与几种类型的药酶相互作用，这不但影响药物自身代谢，而且在合并用药时对药物相互作用有重要影响。例如，丙戊酸钠并用卡马西平，后者能诱导CYP酶使丙戊酸钠的某种代谢产物增多引起抽搐。根据CYP酶所具有的不同结构，可以完善其分类系统。结构越相似，CYP酶的系统发生及功能越相近。CYP酶的第一位数字为家系分类编码，同一家系的所有酶至少有40%氨基酸基因具有同源性；其第二位的字母为亚系，同一亚系的酶至少有50%具有氨基酸基因同源性，最后一位数字表示基因编码(表3-2)。
, 百拇医药 表3-2 人类 CYP酶分类：家系、亚系及基因
6.药物排泄与体内药物清除有关的降解代谢，主要是药物的氧化代谢。氧化代谢产物有的为中间代谢产物，需进一步生物转化，有的是最终产物。CYP酶介导的反应，最终结果是产生经肠道或尿路排泄的极性代谢产物。一般说来，反应的最后一步是与葡萄糖醛酸结合，为水溶性，可经肾排泄(图3-1)。
图3-1 氧化代谢示意
药物对CYP酶的抑制作用是竞争性抑制，能使药物延迟清除，引起其浓度增加或滞留体内的时间延长。目前一般先作实验室研究，筛选出对药酶有特异反应的研究用药，并确定对该酶的作用是抑制性还是诱导性的，然后通过临床研究验证。
二、药效动力学(pharmacodynamics)
研究药物如何作用于靶器官，即所谓作用机制。
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1.靶器官和靶症状这里所谓的“靶(target)”是指药物所针对的对象。精神疾病有多种症状，某种精神药物常只对某些症状有效，这些症状就是这种药物的靶症状。
2.神经递质和受体据现有知识，精神障碍主要系递质和受体的功能混乱引起，精神药物主要通过中枢递质和受体起作用。受体是存在于细胞膜或细胞浆内的大分子成分(蛋白质或酶)。受体的特点是它易与某些物质结合而产生生理、病理或药理作用，这些物质称为配体。药物属外源性配体，神经递质、激素为内源性配体。一种配体首先要对受体有亲和力，另外还要有内在活性，所形成的受体—配体结合物要能迅速解离。药物与受体结合后可以产生使受体功能增强的效应称受体激动剂。有的药物虽然亲和力强，但内在活性有限，仅能激活部分受体，称部分激动剂。一种药物与受体结合后，如果能阻止有活性的内源性配体与受体结合使受体功能抑制，该药称为受体拮抗或阻滞剂。如果其阻滞作用可因加大激动剂的剂量而被逆转，则称可逆性或竞争性阻滞剂；反之，如果阻滞作用不能因加大激动剂的剂量而被逆转，这种阻滞剂称非竞争性阻滞剂。神经递质和激素在细胞间传递信息称为第一信使。信息到达靶细胞后又在细胞内产生新的物质和效应，新的在细胞内传递信息的物质被称为第二信使。目前研究较多的第二信使有腺苷酸环化酶(AC)产生的环腺苷酸(cAMP)和磷脂酶C产生的三磷酸肌醇(IP3)(表3-3)。
表3-3 与精神药物关系密切的神经递质及其相应受体
3.量效曲线药物作用的强弱与其剂量大小呈现一定关系的曲线称为量效曲线。产生效应的最小剂量称最小有效量。当效应随药物血浓度增加而提高到最大程度时，继续增量不再增加效应，此时剂量为最大有效量。4.半数有效量(ED50)半数个体产生疗效的剂量称为半数有效量。半数致死量(LD50)是指半数个体产生死亡的剂量。治疗指数：药物疗效/副反应。治疗安全指数：药物中毒剂量/药物治疗量。, http://www.100md.com
一、药代动力学(pharmacokinetics)
研究药物体内代谢过程，即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
1.药物的生物利用度生物利用度是指投药后药物被吸收进入体循环的速度和量。静脉投药的生物利用度最高，肌肉注射其次，口服又次之。
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2.血浓度和半衰期药物被吸收后，血药浓度逐渐升高，达到某一水平后开始对疾病产生疗效，这一水平称为有效血浓度。许多药物的有效血浓度有一定的范围，超过这个范围后其疗效不再增加(副反应却常常加重)，称为“治疗窗”。例如，氟哌啶醇的有效血浓度范围为4～20ng/ml。一次投药后经过一定时间血药浓度达到的最高值称为峰值。峰值出现的快慢提示药物吸收快慢。峰值出现的速度受多种因素影响，而峰值的高低则主要决定于剂量的大小。血药浓度降低一半的时间称半衰期(half-life time,T1/2)，T1/2变异较大，例如氟哌啶醇的T1/2约为15～25小时。一次投药后经5个T1/2体内药物基本消除。如每隔一个T1/2投药1次，则5次投药后血药浓度可达稳定状态，称稳态血浓度。使用某些药物(如抗生素)时，为了迅速达到稳态血浓度，首次剂量可加大(称负荷剂量)。如某药通常为每天服两次，半衰期为12小时左右，即服药间隔时间与T1/2相似。通常只在需要迅速控制症状时才使用负荷剂量。如果总量不变，则服药间隔时间越短，血药浓度波动越小，但增加了投药的麻烦。
, 百拇医药 一般而言，服药间隔时间可参照T1/2决定。
3.血浆蛋白结合率药物在血浆中可与蛋白质结合，成为结合型药物。药物在血浆中除了主要与白蛋白结合，还有少量与β球蛋白和酸性糖蛋白结合。各种药物在血浆中于蛋白结合程度不同。有的血浆蛋白结合率高达90%以上，如氯氮平为94%。需要指出，结合型药物在体内失去药理活性，但因其结合是可逆的，故与游离型药物之间常处于动态平衡。由于血浆白蛋白有一定含量，当结合型药物达到饱和后，血浆中游离型药物浓度会明显增高，容易引起副反应。两种血浆蛋白结合率高的药物并用时，必须注意由于与血浆蛋白的竞争性结合，使血浆游离型药物浓度剧增，而产生意外反应。此外，机体血浆白蛋白过低，如老年人、慢性肾炎、肝硬化时，或蛋白变质如尿毒症时，药物血浆蛋白结合率会明显降低。
4.表观分布容积(Vd)表观分布容积表示药物应该占有的体液容积(以L/kg表示)，为药物在体内的总量(A)除以其血浆浓度(C)。Vd=A(g)/C(mg/L)
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5.药酶许多精神药物由细胞色素酶(CYP酶)代谢。CYP酶位于肝细胞内，分为类固醇性CYP酶和降解性CYP酶。类固醇性CYP酶主要与体内物质的生物合成和转化成活性物质有关，如使类固醇、胆固醇生物合成为相应活性物质。降解性CYP酶通过氧化使体内药物降解，易于清除(表3-1)。
表3-1 由CYP酶代谢的部分药物
因药物在体内可同时与几种类型的药酶相互作用，这不但影响药物自身代谢，而且在合并用药时对药物相互作用有重要影响。例如，丙戊酸钠并用卡马西平，后者能诱导CYP酶使丙戊酸钠的某种代谢产物增多引起抽搐。根据CYP酶所具有的不同结构，可以完善其分类系统。结构越相似，CYP酶的系统发生及功能越相近。CYP酶的第一位数字为家系分类编码，同一家系的所有酶至少有40%氨基酸基因具有同源性；其第二位的字母为亚系，同一亚系的酶至少有50%具有氨基酸基因同源性，最后一位数字表示基因编码(表3-2)。
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6.药物排泄与体内药物清除有关的降解代谢，主要是药物的氧化代谢。氧化代谢产物有的为中间代谢产物，需进一步生物转化，有的是最终产物。CYP酶介导的反应，最终结果是产生经肠道或尿路排泄的极性代谢产物。一般说来，反应的最后一步是与葡萄糖醛酸结合，为水溶性，可经肾排泄(图3-1)。
图3-1 氧化代谢示意
药物对CYP酶的抑制作用是竞争性抑制，能使药物延迟清除，引起其浓度增加或滞留体内的时间延长。目前一般先作实验室研究，筛选出对药酶有特异反应的研究用药，并确定对该酶的作用是抑制性还是诱导性的，然后通过临床研究验证。
二、药效动力学(pharmacodynamics)
研究药物如何作用于靶器官，即所谓作用机制。
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1.靶器官和靶症状这里所谓的“靶(target)”是指药物所针对的对象。精神疾病有多种症状，某种精神药物常只对某些症状有效，这些症状就是这种药物的靶症状。
2.神经递质和受体据现有知识，精神障碍主要系递质和受体的功能混乱引起，精神药物主要通过中枢递质和受体起作用。受体是存在于细胞膜或细胞浆内的大分子成分(蛋白质或酶)。受体的特点是它易与某些物质结合而产生生理、病理或药理作用，这些物质称为配体。药物属外源性配体，神经递质、激素为内源性配体。一种配体首先要对受体有亲和力，另外还要有内在活性，所形成的受体—配体结合物要能迅速解离。药物与受体结合后可以产生使受体功能增强的效应称受体激动剂。有的药物虽然亲和力强，但内在活性有限，仅能激活部分受体，称部分激动剂。一种药物与受体结合后，如果能阻止有活性的内源性配体与受体结合使受体功能抑制，该药称为受体拮抗或阻滞剂。如果其阻滞作用可因加大激动剂的剂量而被逆转，则称可逆性或竞争性阻滞剂；反之，如果阻滞作用不能因加大激动剂的剂量而被逆转，这种阻滞剂称非竞争性阻滞剂。神经递质和激素在细胞间传递信息称为第一信使。信息到达靶细胞后又在细胞内产生新的物质和效应，新的在细胞内传递信息的物质被称为第二信使。目前研究较多的第二信使有腺苷酸环化酶(AC)产生的环腺苷酸(cAMP)和磷脂酶C产生的三磷酸肌醇(IP3)(表3-3)。
表3-3 与精神药物关系密切的神经递质及其相应受体
3.量效曲线药物作用的强弱与其剂量大小呈现一定关系的曲线称为量效曲线。产生效应的最小剂量称最小有效量。当效应随药物血浓度增加而提高到最大程度时，继续增量不再增加效应，此时剂量为最大有效量。4.半数有效量(ED50)半数个体产生疗效的剂量称为半数有效量。半数致死量(LD50)是指半数个体产生死亡的剂量。治疗指数：药物疗效/副反应。治疗安全指数：药物中毒剂量/药物治疗量。, http://www.100md.com