新型抗生素浮出水面？
平板霉素有望成为首个获准上市的FabF酶抑制剂类抗生素药物
当今世界面临的细菌耐药问题日趋严重。许多致病菌对现有抗菌药物，包括曾被誉为“最后一道防线”的亚胺培南和万古霉素等，几乎都产生了抗药性。与此同时，新药开发成本越来越高，开发时间日益延长，新型抗菌药物研发工作面临的压力越来越大，许多制药公司逐步退出这一研发领域。在过去的40年中，全球只上市了两类新型抗生素，即唑烷酮类的利奈唑胺和脂肽类的达托霉素，开发具有全新作用机制的抗菌药物已经成为全社会的迫切需要。
最近，以华人生物学家汪俊为首的默克公司研究小组利用自己开发的全细胞筛选技术，发现了一种对革兰氏阳性菌敏感的广谱、强效抗生素——平板霉素。这种抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等有效；更值得关注的是，目前尚未发现平板霉素与现有其他抗生素之间存在交叉耐药性，而且，在动物实验中也没有发现这种新型抗生素具有明显的毒性反应。正因如此，世界各地的研究同行及新闻媒体对平板霉素的发现都给予了高度关注。
, 百拇医药
据最近出版的《自然》杂志报道，以华人生物学家汪俊为首的默克公司研究小组，从25万个天然样品中筛选得到一个可阻断细菌脂肪酸生物合成过程的化合物。由于这种化合物是由南非土壤样本中分离得到的平板链球菌(Streptomyces pkatensis)所合成，因此它被命名为平板霉素(pkatensimycin)。
在《自然》杂志上(Nature2006441358-361)，研究人员对平板霉素的分离方法、作用机制及其抗菌特点进行了详细阐述。研究结果显示，平板霉素是一种对革兰氏阳性菌敏感的广谱、强效抗生素，它对某些耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)同样有效；更值得关注的是，目前尚未发现平板霉素与现有其他抗生素之间存在交叉耐药性，而且，在动物实验中也没有发现这种新型抗生素具有明显的毒性反应。
分离方法：
依靠新型全细胞筛选技术
, 百拇医药
正如人们所知，脂肪酸是一种具有较长碳氢链(由8-18个碳原子连接)的有机酸，它是细胞膜和细菌表面的重要组成部分。在脂肪酸生物合成(碳链延伸)过程中，β-酮脂酰-酰基载体蛋白合成酶(β-ketoacyk-acyk carrier protein synthase，又称FabF)发挥着重要的作用(见附图)。据研究人员介绍，首先，待延伸碳链的脂肪酸脱离酰基载体蛋白(acyk carrier protein，ACP)与FabF酶结合，同时形成一种寿命短暂的酰基-酶中间产物(acyk-enzyme intermediate)。随后，连接有丙二酰(makonyk)基团的ACP(即丙二酰ACP)又与FabF酶结合，释放出CO2，并形成一种活性二碳单元。这种活性单元吸引了酰基-酶中间产物，最终实现脂肪酸的碳链延伸。这种类型的反应在生物化学中通常被称为“乒乓”反应。研究证实，由汪俊领导的研究小组筛选出来的平板霉素正是通过抑制FabF酶，阻断细菌脂肪酸的生物合成过程而发挥其抗菌活性的。
为了筛选出选择性作用于FabF酶的化合物，研究小组首先构建了一种能够表达与FabF酶相对应的反义RNA的金黄色葡萄球菌。通过这种方式，细菌对作用于FabF酶的抗生素敏感性增强，从而使得研究人员可以顺利地检测出天然样品中一些含量极低的能够抑制FabF酶的抗生素。正是通过这种新型全细胞筛选技术，平板霉素才得以从众多候选化合物中脱颖而出。
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作用机制：
阻断细菌脂肪酸的生物合成
为了进一步确证平板霉素的作用机制，研究人员制备出一种带有放射性元素的平板霉素衍生物。不过，初期的体外实验却发现，这种放射性衍生物与FabF酶的亲合力比当初研究人员预想的要低得多。研究人员不禁推测，平板霉素也许是作用于酰基-酶中间产物，而非单一的FabF酶上。但是，要想证实这种推测难度相当大，这主要是因为这种中间产物的寿命很短(要以千分之一秒来计算)，采用常规方法难以观察到这种中间产物。
为此，研究人员先将FabF酶活性位点上的半胱氨酸残基替换成谷氨酰胺，制备出一种突变FabF酶。随后，研究人员又用谷氨酰胺上的侧链基团来“模仿”脂肪酸，最终研制出一种稳定的模拟酰基-酶中间产物。这种模拟中间产物与平板霉素的亲合力大大高于FabF酶与平板霉素的亲合力，从而证实平板霉素是通过与酰基-酶中间产物相结合而发挥作用的。
, 百拇医药
与此同时，研究人员还得到了突变FabF酶与平板霉素形成的复合物的高清晰晶体结构。通过这种晶体结构，研究人员确定平板霉素的真正靶位是FabF酶上的丙二酸结合位点。当酰基-酶中间产物形成后，FabF酶将会发生构象变化，丙二酸结合位点向外打开，平板霉素得以与FabF酶结合，进而阻断细菌脂肪酸的生物合成过程。
抗菌特点：
惟一具有广谱抗菌作用的FabF酶抑制剂
平板霉素并不是我们所知道的惟一一个能够阻断细菌脂肪酸生物合成的抗生素，异烟肼、三氯生、浅蓝菌素(cerukenin)和硫乳霉素(thiokactomycin)都具有相似的作用。但是，平板霉素却是迄今发现的最强效，同时也是惟一一个具有广谱抗菌作用的FabF酶抑制剂。
目前，细菌脂肪酸的生物合成过程尚未得到充分研究，因此平板霉素有可能成为今后抗菌药物研发工作中的一个新目标。研究人员称，凭借已经完成的实验数据及其已知的结构信息，平板霉素极有可能成为首个获准上市的FabF酶抑制剂类抗生素药物。
医药经济报2006年 医院周刊第30期, http://www.100md.com(本报特约撰稿人 陆志城)
当今世界面临的细菌耐药问题日趋严重。许多致病菌对现有抗菌药物，包括曾被誉为“最后一道防线”的亚胺培南和万古霉素等，几乎都产生了抗药性。与此同时，新药开发成本越来越高，开发时间日益延长，新型抗菌药物研发工作面临的压力越来越大，许多制药公司逐步退出这一研发领域。在过去的40年中，全球只上市了两类新型抗生素，即唑烷酮类的利奈唑胺和脂肽类的达托霉素，开发具有全新作用机制的抗菌药物已经成为全社会的迫切需要。
最近，以华人生物学家汪俊为首的默克公司研究小组利用自己开发的全细胞筛选技术，发现了一种对革兰氏阳性菌敏感的广谱、强效抗生素——平板霉素。这种抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等有效；更值得关注的是，目前尚未发现平板霉素与现有其他抗生素之间存在交叉耐药性，而且，在动物实验中也没有发现这种新型抗生素具有明显的毒性反应。正因如此，世界各地的研究同行及新闻媒体对平板霉素的发现都给予了高度关注。
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据最近出版的《自然》杂志报道，以华人生物学家汪俊为首的默克公司研究小组，从25万个天然样品中筛选得到一个可阻断细菌脂肪酸生物合成过程的化合物。由于这种化合物是由南非土壤样本中分离得到的平板链球菌(Streptomyces pkatensis)所合成，因此它被命名为平板霉素(pkatensimycin)。
在《自然》杂志上(Nature2006441358-361)，研究人员对平板霉素的分离方法、作用机制及其抗菌特点进行了详细阐述。研究结果显示，平板霉素是一种对革兰氏阳性菌敏感的广谱、强效抗生素，它对某些耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)同样有效；更值得关注的是，目前尚未发现平板霉素与现有其他抗生素之间存在交叉耐药性，而且，在动物实验中也没有发现这种新型抗生素具有明显的毒性反应。
分离方法：
依靠新型全细胞筛选技术
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正如人们所知，脂肪酸是一种具有较长碳氢链(由8-18个碳原子连接)的有机酸，它是细胞膜和细菌表面的重要组成部分。在脂肪酸生物合成(碳链延伸)过程中，β-酮脂酰-酰基载体蛋白合成酶(β-ketoacyk-acyk carrier protein synthase，又称FabF)发挥着重要的作用(见附图)。据研究人员介绍，首先，待延伸碳链的脂肪酸脱离酰基载体蛋白(acyk carrier protein，ACP)与FabF酶结合，同时形成一种寿命短暂的酰基-酶中间产物(acyk-enzyme intermediate)。随后，连接有丙二酰(makonyk)基团的ACP(即丙二酰ACP)又与FabF酶结合，释放出CO2，并形成一种活性二碳单元。这种活性单元吸引了酰基-酶中间产物，最终实现脂肪酸的碳链延伸。这种类型的反应在生物化学中通常被称为“乒乓”反应。研究证实，由汪俊领导的研究小组筛选出来的平板霉素正是通过抑制FabF酶，阻断细菌脂肪酸的生物合成过程而发挥其抗菌活性的。
为了筛选出选择性作用于FabF酶的化合物，研究小组首先构建了一种能够表达与FabF酶相对应的反义RNA的金黄色葡萄球菌。通过这种方式，细菌对作用于FabF酶的抗生素敏感性增强，从而使得研究人员可以顺利地检测出天然样品中一些含量极低的能够抑制FabF酶的抗生素。正是通过这种新型全细胞筛选技术，平板霉素才得以从众多候选化合物中脱颖而出。
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作用机制：
阻断细菌脂肪酸的生物合成
为了进一步确证平板霉素的作用机制，研究人员制备出一种带有放射性元素的平板霉素衍生物。不过，初期的体外实验却发现，这种放射性衍生物与FabF酶的亲合力比当初研究人员预想的要低得多。研究人员不禁推测，平板霉素也许是作用于酰基-酶中间产物，而非单一的FabF酶上。但是，要想证实这种推测难度相当大，这主要是因为这种中间产物的寿命很短(要以千分之一秒来计算)，采用常规方法难以观察到这种中间产物。
为此，研究人员先将FabF酶活性位点上的半胱氨酸残基替换成谷氨酰胺，制备出一种突变FabF酶。随后，研究人员又用谷氨酰胺上的侧链基团来“模仿”脂肪酸，最终研制出一种稳定的模拟酰基-酶中间产物。这种模拟中间产物与平板霉素的亲合力大大高于FabF酶与平板霉素的亲合力，从而证实平板霉素是通过与酰基-酶中间产物相结合而发挥作用的。
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与此同时，研究人员还得到了突变FabF酶与平板霉素形成的复合物的高清晰晶体结构。通过这种晶体结构，研究人员确定平板霉素的真正靶位是FabF酶上的丙二酸结合位点。当酰基-酶中间产物形成后，FabF酶将会发生构象变化，丙二酸结合位点向外打开，平板霉素得以与FabF酶结合，进而阻断细菌脂肪酸的生物合成过程。
抗菌特点：
惟一具有广谱抗菌作用的FabF酶抑制剂
平板霉素并不是我们所知道的惟一一个能够阻断细菌脂肪酸生物合成的抗生素，异烟肼、三氯生、浅蓝菌素(cerukenin)和硫乳霉素(thiokactomycin)都具有相似的作用。但是，平板霉素却是迄今发现的最强效，同时也是惟一一个具有广谱抗菌作用的FabF酶抑制剂。
目前，细菌脂肪酸的生物合成过程尚未得到充分研究，因此平板霉素有可能成为今后抗菌药物研发工作中的一个新目标。研究人员称，凭借已经完成的实验数据及其已知的结构信息，平板霉素极有可能成为首个获准上市的FabF酶抑制剂类抗生素药物。
医药经济报2006年 医院周刊第30期, http://www.100md.com(本报特约撰稿人 陆志城)