病毒疗法掀抗癌药研发热浪
9年前，美国生物学家麦考米克发现，将一种Onyx-015的基因重组病毒注入肿瘤部位后，病毒就会高速复制，最终撑破肿瘤细胞
一场专利权权属问题纠纷把刚上市不久的H101再度推到媒体的聚光灯前。
近期，自然人俞德超诉“H101”现专利所有人上实集团辖下上海三维生物技术有限公司(下称三维生物)等一案将在上海市第一中级人民法院开庭，原告希望法院确认其才是H101真正的发明人及专利权人。
H101是经过基因工程改造的一种普通感冒腺病毒，可以选择性地在肿瘤细胞内繁殖，从而杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞影响很小。去年11月，H101注射液获得一类新药证书，成为世界上第一个被准许上市的溶瘤病毒药物。
作为近年来被药物研发界普遍关注的肿瘤基因治疗技术，H101在病毒治疗方面取得的突破吸引了世界的目光，其前景被广泛看好。关于H101专利归属尚无定论，但有业内人士认为，双方的专利权属纠纷归根结底缘于H101背后的经济价值和市场潜力。
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据悉，H101的市场最高定价为3600元左右。上实集团方面正将医药板块作为发展的一大重点，三维生物的H101在上实集团打造医药平台计划中有着举足轻重的地位。与此同时，国内外在研的溶瘤病毒还有10多种，各方均在这场基于癌症基因治疗和病毒治疗技术的研发竞赛中摩拳擦掌。
首个重大突破
H101属于腺病毒。腺病毒是人类科学史上研究最多、了解最为全面的病毒，如引起日常感冒、发烧的病毒就是腺病毒的一种。这种病毒危害很小，关于它的研究已经有几十年的历史，对其基因的了解也接近15年。
9年前，美国生物学家麦考米克发现，将一种Onyx-015的基因重组病毒注入肿瘤部位后，病毒就会高速复制，最终撑破肿瘤细胞——这就是“溶瘤病毒”名称的来历。鉴于这一发现蕴藏的巨大商机，麦考米克组建的Onyx生物技术公司在纳斯达克上市后受到了追捧。麦考米克本人也被美国某权威杂志预测为最有潜力获得诺贝尔奖的美国人之一。
, 百拇医药
1999年，美国宾夕法尼亚州大学因临床试验违规，导致一患者死亡，使基因治疗的探索遭受重创，人们开始担心基因治疗的风险，对药物的审批更加审慎，舆论及资本市场对于基因药物前途表示担忧，如何确保药物的安全性成了世界性的难题。美国曾两次传出基因治疗药物即将问世的消息，然而时至今日，数百种治疗方案仍然只是停留在试验阶段。受此影响，Onyx公司也不得不中断Ⅲ期临床试验，并留下一个未解的难题：溶瘤病毒虽然瓦解了肿瘤本身，但已经转移的肿瘤细胞仍可能再次作恶。
而这也使H101在中国问世成为可能。经过基因改造及后续研究实验，H101最终通过了临床试验。试验显示，其不但可以消除注射部位的肿瘤，而且对于远端的转移肿瘤也有不错的疗效。
紧跟研发突破而来的，是H101的商业价值。据悉，三维生物已经建成了符合GMP要求的H101生产车间，年生产能力可以达到5万支，并可根据市场需要将加工能力扩大到25万支。粗略估算，按照H101注射液最高3600元左右/支的定价，以年产5万支计算，每年产值最高可达1.8亿余元。按生物制药的高回报特点估计，一般毛利率在60%～80%，也就是说H101两年后的年利润便有望过亿元。而来自市场的保守估计，今年H101国内销售额可达3000万元，明年将翻数倍。
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目前，H101获批的适用症是针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤。但据称，H101更大的潜在价值在于治疗一种名为“非小细胞肺癌”的肿瘤。由于这种肿瘤对于化疗药物很不敏感，所以传统疗法的效果不明显。而经过临床试验，H101对治疗此类肺癌已经显示出相当好的苗头，为未来适应症的扩大埋下伏笔。
另外，当前H101已拥有了在美国、欧盟、日本等世界主要市场的专利，其名为“CHINA”的系统免疫疗法也已经在主要国家申请了专利。不久后，其在美国临床试验也将展开。
研发方向的信心
抗癌药是世界各国药物研发的热点，H101的建树为研发界带来了兴奋，同时也坚定了利用基因疗法和病毒疗法对抗恶性肿瘤的信心。
临床试验表明，对于中晚期的头颈部肿瘤，即使不加热，H101结合化疗的有效率也已达到了78%，比单纯化疗提高了1倍多；如果结合加温治疗，疗效会更好。而此前，溶瘤病毒虽是发展迅速的一种肿瘤治疗策略，但苦于无重大突破。据称，在获悉H101得到上市许可之后，麦考米克专门发来邮件感谢中国的研发人员让他的研究重获新生。
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据了解，目前，国内外正在研发的溶瘤病毒有腺病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒和脊髓灰质炎病毒等10多种，除Onyx-015研究已经取得重大突破之外，抗肿瘤研究进入临床试验阶段的还有G207、NV1020。
同时，在单纯的基因治疗或病毒治疗技术之外，将两者相结合的策略成为新的研发突破方向。比如，在肿瘤特异性增殖病毒中加入抗癌基因，将肿瘤的基因治疗与病毒治疗结合起来等。有关专家指出，这种方案与传统基因治疗使用病毒载体有本质的不同，它一方面克服了传统肿瘤基因治疗的转染效率低、靶向性差、抗癌基因表达量低的缺点，另一方面克服了病毒治疗对肿瘤杀伤力不足的缺点，因此这种方法比单纯的基因治疗或病毒治疗效果要好。
此外，在以上研究工作的基础上又出现了一个新策略：双基因-病毒治疗策略。该策略的基本思路是在溶瘤病毒上插入两个肿瘤杀伤基因，或者将两种携带肿瘤杀伤基因的病毒一起注射入实体瘤。这种技术不仅具有上述基因-病毒治疗策略的全部优势，而且进一步提高了其所发挥的效应，能够更快、更彻底地杀灭肿瘤细胞。
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但是，安全性问题一直让人们对这类药物心存芥蒂。1999年，美国“基因治疗死亡案”的阴影一直笼罩着研发界，至今尚未完全消除。2004年，在中国诞生的世界首个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液就曾招来国外媒体“美国人比较惜命，中国的临床试验环境宽松”、“这看起来更像是一场中国与世界的速度之争”等种种非议。
事实上，这的确不是一个气节问题，对于利用溶瘤病毒进行肿瘤治疗也是如此。通常来说，多位点突变的病毒载体比单一位点突变的病毒载体更安全。嵌合病毒，如NV1020，突变成野生型的概率极低，仅靠突变位点的增加来提高病毒安全性是远不够的，况且突变位点太多，病毒的肿瘤杀伤性也有可能会被削弱。直到目前为止，许多病毒的生物学特性都还没有完全研究清楚。这也成为利用溶瘤病毒攻克恶性肿瘤进程中一个必须要解决的难题。
医药经济报2006年 第92期, http://www.100md.com(赖强)
一场专利权权属问题纠纷把刚上市不久的H101再度推到媒体的聚光灯前。
近期，自然人俞德超诉“H101”现专利所有人上实集团辖下上海三维生物技术有限公司(下称三维生物)等一案将在上海市第一中级人民法院开庭，原告希望法院确认其才是H101真正的发明人及专利权人。
H101是经过基因工程改造的一种普通感冒腺病毒，可以选择性地在肿瘤细胞内繁殖，从而杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞影响很小。去年11月，H101注射液获得一类新药证书，成为世界上第一个被准许上市的溶瘤病毒药物。
作为近年来被药物研发界普遍关注的肿瘤基因治疗技术，H101在病毒治疗方面取得的突破吸引了世界的目光，其前景被广泛看好。关于H101专利归属尚无定论，但有业内人士认为，双方的专利权属纠纷归根结底缘于H101背后的经济价值和市场潜力。
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据悉，H101的市场最高定价为3600元左右。上实集团方面正将医药板块作为发展的一大重点，三维生物的H101在上实集团打造医药平台计划中有着举足轻重的地位。与此同时，国内外在研的溶瘤病毒还有10多种，各方均在这场基于癌症基因治疗和病毒治疗技术的研发竞赛中摩拳擦掌。
首个重大突破
H101属于腺病毒。腺病毒是人类科学史上研究最多、了解最为全面的病毒，如引起日常感冒、发烧的病毒就是腺病毒的一种。这种病毒危害很小，关于它的研究已经有几十年的历史，对其基因的了解也接近15年。
9年前，美国生物学家麦考米克发现，将一种Onyx-015的基因重组病毒注入肿瘤部位后，病毒就会高速复制，最终撑破肿瘤细胞——这就是“溶瘤病毒”名称的来历。鉴于这一发现蕴藏的巨大商机，麦考米克组建的Onyx生物技术公司在纳斯达克上市后受到了追捧。麦考米克本人也被美国某权威杂志预测为最有潜力获得诺贝尔奖的美国人之一。
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1999年，美国宾夕法尼亚州大学因临床试验违规，导致一患者死亡，使基因治疗的探索遭受重创，人们开始担心基因治疗的风险，对药物的审批更加审慎，舆论及资本市场对于基因药物前途表示担忧，如何确保药物的安全性成了世界性的难题。美国曾两次传出基因治疗药物即将问世的消息，然而时至今日，数百种治疗方案仍然只是停留在试验阶段。受此影响，Onyx公司也不得不中断Ⅲ期临床试验，并留下一个未解的难题：溶瘤病毒虽然瓦解了肿瘤本身，但已经转移的肿瘤细胞仍可能再次作恶。
而这也使H101在中国问世成为可能。经过基因改造及后续研究实验，H101最终通过了临床试验。试验显示，其不但可以消除注射部位的肿瘤，而且对于远端的转移肿瘤也有不错的疗效。
紧跟研发突破而来的，是H101的商业价值。据悉，三维生物已经建成了符合GMP要求的H101生产车间，年生产能力可以达到5万支，并可根据市场需要将加工能力扩大到25万支。粗略估算，按照H101注射液最高3600元左右/支的定价，以年产5万支计算，每年产值最高可达1.8亿余元。按生物制药的高回报特点估计，一般毛利率在60%～80%，也就是说H101两年后的年利润便有望过亿元。而来自市场的保守估计，今年H101国内销售额可达3000万元，明年将翻数倍。
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目前，H101获批的适用症是针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤。但据称，H101更大的潜在价值在于治疗一种名为“非小细胞肺癌”的肿瘤。由于这种肿瘤对于化疗药物很不敏感，所以传统疗法的效果不明显。而经过临床试验，H101对治疗此类肺癌已经显示出相当好的苗头，为未来适应症的扩大埋下伏笔。
另外，当前H101已拥有了在美国、欧盟、日本等世界主要市场的专利，其名为“CHINA”的系统免疫疗法也已经在主要国家申请了专利。不久后，其在美国临床试验也将展开。
研发方向的信心
抗癌药是世界各国药物研发的热点，H101的建树为研发界带来了兴奋，同时也坚定了利用基因疗法和病毒疗法对抗恶性肿瘤的信心。
临床试验表明，对于中晚期的头颈部肿瘤，即使不加热，H101结合化疗的有效率也已达到了78%，比单纯化疗提高了1倍多；如果结合加温治疗，疗效会更好。而此前，溶瘤病毒虽是发展迅速的一种肿瘤治疗策略，但苦于无重大突破。据称，在获悉H101得到上市许可之后，麦考米克专门发来邮件感谢中国的研发人员让他的研究重获新生。
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据了解，目前，国内外正在研发的溶瘤病毒有腺病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒和脊髓灰质炎病毒等10多种，除Onyx-015研究已经取得重大突破之外，抗肿瘤研究进入临床试验阶段的还有G207、NV1020。
同时，在单纯的基因治疗或病毒治疗技术之外，将两者相结合的策略成为新的研发突破方向。比如，在肿瘤特异性增殖病毒中加入抗癌基因，将肿瘤的基因治疗与病毒治疗结合起来等。有关专家指出，这种方案与传统基因治疗使用病毒载体有本质的不同，它一方面克服了传统肿瘤基因治疗的转染效率低、靶向性差、抗癌基因表达量低的缺点，另一方面克服了病毒治疗对肿瘤杀伤力不足的缺点，因此这种方法比单纯的基因治疗或病毒治疗效果要好。
此外，在以上研究工作的基础上又出现了一个新策略：双基因-病毒治疗策略。该策略的基本思路是在溶瘤病毒上插入两个肿瘤杀伤基因，或者将两种携带肿瘤杀伤基因的病毒一起注射入实体瘤。这种技术不仅具有上述基因-病毒治疗策略的全部优势，而且进一步提高了其所发挥的效应，能够更快、更彻底地杀灭肿瘤细胞。
, 百拇医药
但是，安全性问题一直让人们对这类药物心存芥蒂。1999年，美国“基因治疗死亡案”的阴影一直笼罩着研发界，至今尚未完全消除。2004年，在中国诞生的世界首个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液就曾招来国外媒体“美国人比较惜命，中国的临床试验环境宽松”、“这看起来更像是一场中国与世界的速度之争”等种种非议。
事实上，这的确不是一个气节问题，对于利用溶瘤病毒进行肿瘤治疗也是如此。通常来说，多位点突变的病毒载体比单一位点突变的病毒载体更安全。嵌合病毒，如NV1020，突变成野生型的概率极低，仅靠突变位点的增加来提高病毒安全性是远不够的，况且突变位点太多，病毒的肿瘤杀伤性也有可能会被削弱。直到目前为止，许多病毒的生物学特性都还没有完全研究清楚。这也成为利用溶瘤病毒攻克恶性肿瘤进程中一个必须要解决的难题。
医药经济报2006年 第92期, http://www.100md.com(赖强)