高血压、双侧肾上腺增生、不孕
病历摘要
患者,女,59岁,因“发现血压升高3年”入院。
3年前出现发作性头晕、黑朦,当时测血压160/80 mmHg,予以珍菊降压片、非洛地平等治疗,血压一直波动在150~170/70~90 mmHg之间,以后经常出现阵发性头痛伴面部潮红,以午后多见,无恶心、呕吐,无面色苍白、出冷汗,无胸闷、心悸。1年前在本院行肾上腺CT示:双侧肾上腺结节增生;左肾上腺占位,髓样脂肪瘤可能。头颅磁共振成像(MRI):垂体小腺瘤可能。半年前在外院复查头颅MRI示:垂体微腺瘤证据不足。为进一步诊治收入院。
患者既往体健,已婚,不孕,未查明原因;13岁月经初潮,周期规律,量中等,50岁绝经。父母为近亲结婚,有高血压及心脏病史;患者有一妹妹,58岁,自诉“输卵管堵塞”致不孕。
入院查体 BP 170/80 mmHg,体重72 kg,身高167 cm,体质指数(BMI)25.8。神志清,精神可,营养良好,全身皮肤黏膜无色素沉着及黄染,无多毛紫纹,全身浅表淋巴结未及肿大,无满月脸,唇周可见小须,无多血质面容及水牛背,腋毛浓密,甲状腺无肿大。两肺呼吸音清,未闻及干湿性罗音。心律齐,各瓣膜区均未闻及杂音。腹平软,肝脾肋下未及,肝肾区无叩痛。阴蒂肥大,无阴唇融合,有尿道开口与阴道开口,阴毛呈女性分布。双下肢无水肿,足背动脉搏动正常,四肢肌力、肌张力正常。病理征未引出。
, 百拇医药
实验室检查 血、尿常规正常,肝肾功能正常,甘油三酯3.09 mmol/L(正常值0.56~1.7 mmol/L),口服葡萄糖耐量试验(OGTT):血糖0、30、60、120、180分钟分别为5.9、10.4、13.0、12.0和6.3 mmol/L;血清胰岛素分别为16.8、94.3、137、208和60.2 μIU/ml。血甲氧基去甲肾上腺素(NMN)50.9 pg/ml,血甲氧基肾上腺素(MN)24.6 pg/ml,醛固酮(基础)123.30 pg/ml,醛固酮(站立)167.40 pg/ml,肾素活性(PRA,基础)0.16 ng/(ml·h),PRA(激发)1.77 ng/(ml·h),血管紧张素Ⅱ(AⅡ,基础)36.0 pg/ml,AⅡ(激发)55.0 pg/ml;黄体生成素23.10 mIU/ml,卵泡刺激素32.10 mIU/ml,泌乳素21.56 ng/ml,雌二醇 25.66 pg/ml,孕酮 5.88 ng/ml(正常值<0.2 ng/ml),睾酮1.06 ng/ml(正常值0.1~0.8 ng/ml),硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)257.22 μg/dl(正常值7~348 μg/dl);雄烯二酮9.87 ng/ml(正常值0.14~3.1 ng/ml),17-羟孕酮(17-OHP)47.60 ng/ml(正常值0.23~1.36)。血尿皮质醇及2 mg地塞米松抑制试验结果见表1,促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验结果见表2。
, 百拇医药
影像学检查 肾上腺CT(平扫+增强):左侧肾上腺髓样脂肪瘤可能性大,双侧肾上腺结节样增生。B超:子宫和双附件未见异常。
诊治经过
腺合成醛固酮及皮质醇途径存在缺陷,而雄激素合成增加,且伴有外生殖器轻度畸形,故对该患者外周血DNA的21-羟化酶(21-OH)的基因CYP21进行检测。同时对患者予以对症治疗,缓释维拉帕米(异搏定)、可乐定降压,非诺贝特(力平之)降脂,通过饮食控制血糖。基因检测结果显示为,CYP21基因第8号外显子R356W杂合突变(图1),启动子区域-125C/T、-112G/A、-109T/C杂合突变(图2)。
诊断:非经典型21-羟化酶缺陷症
患者在原有的治疗基础上加用小剂量雌孕激素以拮抗高雄激素血症的作用。目前该患者在密切随访中。
, 百拇医药
讨 论
先天性肾上腺增生是最常见的常染色体隐性遗传病之一,其中90%以上是由于21-OH缺陷所致。21-OH是肾上腺类固醇激素合成的关键酶之一,其作用是将孕酮转化为脱氧皮质酮,17-OHP转化为11-脱氧皮质醇,这两步反应分别是肾上腺合成醛固酮及皮质醇所必需。21-OH的活性缺乏引起血皮质醇减少,对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制减弱,ACTH反应性分泌增多,促进肾上腺增生,大量前体物质孕酮及17-OHP堆积,并且向无需21-OH作用的雄激素合成途径转化,使雄烯二酮、睾酮等增多。
21-OH活性丧失的程度不同,引起的临床表型也不相同。通常将21-羟化酶缺陷症(21-OHD)分为经典型和非经典型(NC)。经典型又分为失盐型(SW)及单纯男性化型(SV),在不同人群中的发生率约在1∶ 10000~1∶ 18000。失盐型主要表现为,除出生时女性的外生殖器两性畸形及男性异常增大的阴茎外,严重醛固酮缺乏所致的电解质紊乱(脱水、低钠、高钾)是其主要临床特点;单纯男性化型表现类似,但无失盐症状。非经典型发生率在1∶ 100~1∶ 1000左右,而在雄激素增多的妇女中可达6%,其21-OH受累程度相对较轻,临床表现差异很大,出生时外生殖器畸形不常见。女性以多毛、痤疮、月经紊乱、不孕等一系列雄激素增多的症状多见,男性症状不典型,部分患者可完全无症状。
, 百拇医药
对于伴有典型临床表现的经典型21-OHD患者,诊断并不困难;但是对于非经典型患者,大部分雄激素增多者症状轻微,基础17-OHP可正常或轻度升高,此时,快速ACTH兴奋试验可提供更为准确的诊断信息,一般认为,推注ACTH 60分钟后17-OHP大于15 ng/ml,结合临床表现,提示非经典型21-OHD可能性更大。
该例患者21-OHD的临床表现非常轻微,最初是因为“血压升高”就诊。体检发现第二性征发育较好,无明显多毛、痤疮,既往月经周期正常,身高正常,因发现阴蒂肥大,且有不孕史,父母为近亲结婚,故考虑是否可能为21-OH缺陷。生化检查结果显示,血皮质醇、血醛固酮、肾素、血管紧张素、血NMN、MN均正常,孕酮、雄烯二酮及睾酮轻度升高,基础17-OHP明显升高。ACTH兴奋试验60分钟17-OHP上升到63.38 ng/ml,且ACTH刺激后血皮质醇增加171%,17-OHP增加391%,提示血皮质醇合成的隐性缺陷,支持非经典型21-OHD的诊断。
为了进一步确诊,我们又对该患者进行了基因检测。21-OH是由CYP21基因编码,功能性CYP21及无功能性CYP21P串联位于6p21.3,HLA3类区域,两者具有高度同源性。大多数的21-OHD致病性突变是由CYP21和CYP21P之间的重排引起。其中比较常见的致病性突变包括大片段基因缺失、大片段基因转位、第3号外显子8bp缺失、6号外显子3个位点的替代突变、2号内含子突变所致RNA剪接错误等突变类型。该患者的基因测序显示, CYP21基因编码区R356W杂合突变,启动子区域-125C/T、-112G/A、-109 T/C三个位点相联杂合突变。R356W突变致使CYP21活性完全丧失,而通常临床表型由受累较轻的等位基因决定,有报告称上述启动子区域的突变可使CYP21酶活性降低至20%。
, 百拇医药
对于该患者的高血压,因其起病时间较短,有家族史,生化检查发现血皮质醇、血尿醛固酮、NMN、MN等激素正常,血钾正常,且伴有高胰岛素血症,糖耐量异常,高脂血症,故考虑为原发性高血压,并存在代谢综合征。
在一定程度上,该患者的21-OHD和代谢综合征之间又有着相当密切的联系。对多囊卵巢综合征的一系列研究提示,高雄激素血症与高胰岛素血症两者相互作用,互为因果。一方面,胰岛素可刺激卵巢的胰岛素受体,同时降低性激素结合球蛋白,增强黄体生成素分泌,引起雄激素分泌增多;另一方面,睾酮等雄激素可降低外周骨骼肌糖原合成酶活性,减少葡萄糖利用,引起胰岛素抵抗及高胰岛素血症;两者形成恶性循环。而高胰岛素血症又是代谢综合征发生机制的中心环节,可继发一系列代谢紊乱,包括糖耐量异常、血脂谱改变和高血压等,是心血管病的主要危险因素。21-OHD所引起的长期慢性高雄激素血症无疑对该患者代谢综合征的发生起到推波助澜的作用。
21-OHD的治疗以激素替代为主。儿童首选氢化可的松治疗,抑制HPA轴的负性反馈,减少ACTH,纠正肾上腺雄激素的过度分泌,同时有部分的理盐作用,对生长发育影响较少。失盐型患者必须适当补充9a氟氢可的松及钠盐。对于有临床表现的非经典型患者可采用小剂量糖皮质激素及抗雄激素药物治疗,成人多选用长效糖皮质激素。
本例患者年龄偏大,雄性化表现轻微,且已绝经,无生育要求,故治疗上主要针对其代谢综合征。考虑到慢性高雄激素血症的不良影响,起初拟应用小剂量地塞米松以改善高雄激素血症,但其副作用可能进一步加重糖脂代谢的紊乱,故使用小剂量雌孕激素拮抗雄激素,密切随访,并针对代谢综合征的各个方面进行对症治疗。
点 评
对于高血压、肾上腺增生的患者,除了对因肾上腺疾病导致的继发性高血压进行相关的检查外,如果实验室条件具备,还必须做一些与先天性肾上腺增生相关的羟化酶缺乏的生化及基因检测,以作出准确的诊断,并及时治疗。(王卫庆), 百拇医药
患者,女,59岁,因“发现血压升高3年”入院。
3年前出现发作性头晕、黑朦,当时测血压160/80 mmHg,予以珍菊降压片、非洛地平等治疗,血压一直波动在150~170/70~90 mmHg之间,以后经常出现阵发性头痛伴面部潮红,以午后多见,无恶心、呕吐,无面色苍白、出冷汗,无胸闷、心悸。1年前在本院行肾上腺CT示:双侧肾上腺结节增生;左肾上腺占位,髓样脂肪瘤可能。头颅磁共振成像(MRI):垂体小腺瘤可能。半年前在外院复查头颅MRI示:垂体微腺瘤证据不足。为进一步诊治收入院。
患者既往体健,已婚,不孕,未查明原因;13岁月经初潮,周期规律,量中等,50岁绝经。父母为近亲结婚,有高血压及心脏病史;患者有一妹妹,58岁,自诉“输卵管堵塞”致不孕。
入院查体 BP 170/80 mmHg,体重72 kg,身高167 cm,体质指数(BMI)25.8。神志清,精神可,营养良好,全身皮肤黏膜无色素沉着及黄染,无多毛紫纹,全身浅表淋巴结未及肿大,无满月脸,唇周可见小须,无多血质面容及水牛背,腋毛浓密,甲状腺无肿大。两肺呼吸音清,未闻及干湿性罗音。心律齐,各瓣膜区均未闻及杂音。腹平软,肝脾肋下未及,肝肾区无叩痛。阴蒂肥大,无阴唇融合,有尿道开口与阴道开口,阴毛呈女性分布。双下肢无水肿,足背动脉搏动正常,四肢肌力、肌张力正常。病理征未引出。
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实验室检查 血、尿常规正常,肝肾功能正常,甘油三酯3.09 mmol/L(正常值0.56~1.7 mmol/L),口服葡萄糖耐量试验(OGTT):血糖0、30、60、120、180分钟分别为5.9、10.4、13.0、12.0和6.3 mmol/L;血清胰岛素分别为16.8、94.3、137、208和60.2 μIU/ml。血甲氧基去甲肾上腺素(NMN)50.9 pg/ml,血甲氧基肾上腺素(MN)24.6 pg/ml,醛固酮(基础)123.30 pg/ml,醛固酮(站立)167.40 pg/ml,肾素活性(PRA,基础)0.16 ng/(ml·h),PRA(激发)1.77 ng/(ml·h),血管紧张素Ⅱ(AⅡ,基础)36.0 pg/ml,AⅡ(激发)55.0 pg/ml;黄体生成素23.10 mIU/ml,卵泡刺激素32.10 mIU/ml,泌乳素21.56 ng/ml,雌二醇 25.66 pg/ml,孕酮 5.88 ng/ml(正常值<0.2 ng/ml),睾酮1.06 ng/ml(正常值0.1~0.8 ng/ml),硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)257.22 μg/dl(正常值7~348 μg/dl);雄烯二酮9.87 ng/ml(正常值0.14~3.1 ng/ml),17-羟孕酮(17-OHP)47.60 ng/ml(正常值0.23~1.36)。血尿皮质醇及2 mg地塞米松抑制试验结果见表1,促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验结果见表2。
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影像学检查 肾上腺CT(平扫+增强):左侧肾上腺髓样脂肪瘤可能性大,双侧肾上腺结节样增生。B超:子宫和双附件未见异常。
诊治经过
腺合成醛固酮及皮质醇途径存在缺陷,而雄激素合成增加,且伴有外生殖器轻度畸形,故对该患者外周血DNA的21-羟化酶(21-OH)的基因CYP21进行检测。同时对患者予以对症治疗,缓释维拉帕米(异搏定)、可乐定降压,非诺贝特(力平之)降脂,通过饮食控制血糖。基因检测结果显示为,CYP21基因第8号外显子R356W杂合突变(图1),启动子区域-125C/T、-112G/A、-109T/C杂合突变(图2)。
诊断:非经典型21-羟化酶缺陷症
患者在原有的治疗基础上加用小剂量雌孕激素以拮抗高雄激素血症的作用。目前该患者在密切随访中。
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讨 论
先天性肾上腺增生是最常见的常染色体隐性遗传病之一,其中90%以上是由于21-OH缺陷所致。21-OH是肾上腺类固醇激素合成的关键酶之一,其作用是将孕酮转化为脱氧皮质酮,17-OHP转化为11-脱氧皮质醇,这两步反应分别是肾上腺合成醛固酮及皮质醇所必需。21-OH的活性缺乏引起血皮质醇减少,对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制减弱,ACTH反应性分泌增多,促进肾上腺增生,大量前体物质孕酮及17-OHP堆积,并且向无需21-OH作用的雄激素合成途径转化,使雄烯二酮、睾酮等增多。
21-OH活性丧失的程度不同,引起的临床表型也不相同。通常将21-羟化酶缺陷症(21-OHD)分为经典型和非经典型(NC)。经典型又分为失盐型(SW)及单纯男性化型(SV),在不同人群中的发生率约在1∶ 10000~1∶ 18000。失盐型主要表现为,除出生时女性的外生殖器两性畸形及男性异常增大的阴茎外,严重醛固酮缺乏所致的电解质紊乱(脱水、低钠、高钾)是其主要临床特点;单纯男性化型表现类似,但无失盐症状。非经典型发生率在1∶ 100~1∶ 1000左右,而在雄激素增多的妇女中可达6%,其21-OH受累程度相对较轻,临床表现差异很大,出生时外生殖器畸形不常见。女性以多毛、痤疮、月经紊乱、不孕等一系列雄激素增多的症状多见,男性症状不典型,部分患者可完全无症状。
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对于伴有典型临床表现的经典型21-OHD患者,诊断并不困难;但是对于非经典型患者,大部分雄激素增多者症状轻微,基础17-OHP可正常或轻度升高,此时,快速ACTH兴奋试验可提供更为准确的诊断信息,一般认为,推注ACTH 60分钟后17-OHP大于15 ng/ml,结合临床表现,提示非经典型21-OHD可能性更大。
该例患者21-OHD的临床表现非常轻微,最初是因为“血压升高”就诊。体检发现第二性征发育较好,无明显多毛、痤疮,既往月经周期正常,身高正常,因发现阴蒂肥大,且有不孕史,父母为近亲结婚,故考虑是否可能为21-OH缺陷。生化检查结果显示,血皮质醇、血醛固酮、肾素、血管紧张素、血NMN、MN均正常,孕酮、雄烯二酮及睾酮轻度升高,基础17-OHP明显升高。ACTH兴奋试验60分钟17-OHP上升到63.38 ng/ml,且ACTH刺激后血皮质醇增加171%,17-OHP增加391%,提示血皮质醇合成的隐性缺陷,支持非经典型21-OHD的诊断。
为了进一步确诊,我们又对该患者进行了基因检测。21-OH是由CYP21基因编码,功能性CYP21及无功能性CYP21P串联位于6p21.3,HLA3类区域,两者具有高度同源性。大多数的21-OHD致病性突变是由CYP21和CYP21P之间的重排引起。其中比较常见的致病性突变包括大片段基因缺失、大片段基因转位、第3号外显子8bp缺失、6号外显子3个位点的替代突变、2号内含子突变所致RNA剪接错误等突变类型。该患者的基因测序显示, CYP21基因编码区R356W杂合突变,启动子区域-125C/T、-112G/A、-109 T/C三个位点相联杂合突变。R356W突变致使CYP21活性完全丧失,而通常临床表型由受累较轻的等位基因决定,有报告称上述启动子区域的突变可使CYP21酶活性降低至20%。
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对于该患者的高血压,因其起病时间较短,有家族史,生化检查发现血皮质醇、血尿醛固酮、NMN、MN等激素正常,血钾正常,且伴有高胰岛素血症,糖耐量异常,高脂血症,故考虑为原发性高血压,并存在代谢综合征。
在一定程度上,该患者的21-OHD和代谢综合征之间又有着相当密切的联系。对多囊卵巢综合征的一系列研究提示,高雄激素血症与高胰岛素血症两者相互作用,互为因果。一方面,胰岛素可刺激卵巢的胰岛素受体,同时降低性激素结合球蛋白,增强黄体生成素分泌,引起雄激素分泌增多;另一方面,睾酮等雄激素可降低外周骨骼肌糖原合成酶活性,减少葡萄糖利用,引起胰岛素抵抗及高胰岛素血症;两者形成恶性循环。而高胰岛素血症又是代谢综合征发生机制的中心环节,可继发一系列代谢紊乱,包括糖耐量异常、血脂谱改变和高血压等,是心血管病的主要危险因素。21-OHD所引起的长期慢性高雄激素血症无疑对该患者代谢综合征的发生起到推波助澜的作用。
21-OHD的治疗以激素替代为主。儿童首选氢化可的松治疗,抑制HPA轴的负性反馈,减少ACTH,纠正肾上腺雄激素的过度分泌,同时有部分的理盐作用,对生长发育影响较少。失盐型患者必须适当补充9a氟氢可的松及钠盐。对于有临床表现的非经典型患者可采用小剂量糖皮质激素及抗雄激素药物治疗,成人多选用长效糖皮质激素。
本例患者年龄偏大,雄性化表现轻微,且已绝经,无生育要求,故治疗上主要针对其代谢综合征。考虑到慢性高雄激素血症的不良影响,起初拟应用小剂量地塞米松以改善高雄激素血症,但其副作用可能进一步加重糖脂代谢的紊乱,故使用小剂量雌孕激素拮抗雄激素,密切随访,并针对代谢综合征的各个方面进行对症治疗。
点 评
对于高血压、肾上腺增生的患者,除了对因肾上腺疾病导致的继发性高血压进行相关的检查外,如果实验室条件具备,还必须做一些与先天性肾上腺增生相关的羟化酶缺乏的生化及基因检测,以作出准确的诊断,并及时治疗。(王卫庆), 百拇医药