降胆固醇防治冠心病―历史与现状
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2006年8月24日
冠心病是一多危险因素所致的慢性疾病，血脂异常是其最重要的危险因素。血脂代谢异常不仅与动脉粥样硬化的发生、发展密切关系，而且在急性冠脉综合征的发病中也起重要作用。近年来，通过一系列大规模临床试验证实，调脂治疗尤其是使低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)降低是冠心病防治中最有效的一项措施。
一、 大规模临床试验研究结果
人类在明确血脂异常与冠心病间存在因果联系时，已经完成了许多方面的研究，包括动物试验、临床流行病学调查、基因研究和临床试验等，其中最为重要的是临床试验的结果。在诸多的有关调脂治疗的临床试验中，下列5项试验的结果特别重别有价值。
1.北欧辛伐他汀生存研究(The Scandinavian Simvastatin Surrival Study，4S)的受试者为合并高胆固醇血症的冠心病患者，该研究证实应用辛伐他汀(20mg-40mg/d)使LDL-C35%，可使冠心病患者总死亡的相对危险下降30%, 冠心病死亡的危险性下降42%。在4S研究中还观察到不论是男性或是女性，60岁以下或以上者，有其他危险因素如吸烟、高血压和糖尿病存在的受试者，冠脉事件的发生都有减少。
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2.胆固醇和再发事件研究(The Cholesterol And Recurrent Events，CARE)将4S研究的发现延伸至具有正常胆固醇水平的群体。CARE显示，普伐他汀(40mg/d)治疗组LDL-C降低28%，致死性CHD事件与再发心肌梗死较对照组降低24%, 脑血管意外事件减少31%，而非心血管事件总体死亡率和发生率两组间无显著性差异。用普伐他汀治疗的糖尿病受试者(n=282)与接受安慰剂的糖尿病受试者相比，主要冠脉事件减少25%。
3.普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究(The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease，LIPID)通过纳入了包括不稳定型心绞痛在内的受试者和采用冠心病死亡作为主要评定终点，扩展了CARE研究的发现。LIPID表明普伐他汀(40mg/d)治疗组LDL-C下降25%，冠心病死亡的相对危险下降24%，总死亡率的相对危险下降23%，并可显著降低脑卒中的发生率，未见自杀、暴力、恶性肿瘤非冠心病死亡率的上升。
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4.西苏格兰冠心病预防研究(The West of Scotland Coronary Prevention Study，WOSCOPS)发现5年内主要终点事件冠心病死亡和非致死性心肌梗死均有显著的降低[7]。该研究结果表明，普伐他汀(40mg/d)治疗组LDL-C下降26%，冠心病(CHD)事件(非致死性心肌梗死或CHD死亡)的相对危险性减低31%，心血管病总死亡率降低32%，且治疗组非心血管病事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了22%。由于WOSCOPS研究的人群基础危险水平较低，需要接受治疗以预防一次主要冠脉事件的例数(NNT=42；NNT=100/绝对危险降低)高于4S研究中的例数(NNT=15)，也高于CARE研究(NNT=33)和LIPID研究(NNT=28)。采用亚组分析发现，具有高度危险的个体(每年事件发生率﹥2%)为年龄<55岁、伴有血管疾病、吸烟、轻度ECG异常或伴有任何其他危险因素的老年高胆固醇血症患者。如果着重治疗这些高危群体，NNT将从42减少至17。
5.德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究(The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study，AFCAPS/TexCAPS)发现洛伐他汀能预防具有正常的LDL水平和低HDL水平的男性和女性首次急性主要冠脉事件的发生。该研究结果表明，洛伐他汀(20 mg/d)治疗组LDL-C下降25%，首次冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的发生率分别下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%，未见创伤、暴力事件等非冠心病死亡率上升，总死亡率与对照组相比较未见明显差异。
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这5项大规模临床试验被荣为在冠心病防治史上具有里程碑的意义，其共同的特点是：试验所采用的降脂药物都是他汀类；TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特别显著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低；非心血管病死亡率(如癌症、自杀等)并未增加。这些研究充分肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处，并明确了他汀类降脂药物长期应用有良好的安全性。
二、 防治冠心病重在降低LDL-C
血脂异常通常包括了总胆固醇(或LDL-C)升高、甘油三酯升高和高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)低下三种情况，对于这三种情况都应进行治疗。然而，现有的证据表明，降低总胆固醇(或LDL-C)是最为重要的。在冠心病的防治中，调脂治疗的首要目标就是要降低LDL-C。
多数血脂异常防治的指南都主张将冠心病患者的LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)作为目标值。 至今包括实验动物、实验室、流行病学调查和高胆固醇血症相关基因等方面的研究均支持LDL-C升高是冠心病的主要病因之一。尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明，降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性。所以，美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次指南(ATP III )明确指出：为了防治冠心病，调脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平。
, 百拇医药
虽然明确将降低LDL-C作为降脂治疗的首要目标，但在决定将LDL-C降至何种程度时，需要考虑患者是否同时合并存其他冠心病的主要危险因素。分析这些冠心病的主要危险因素将有助判断患冠心病的危险程度，由此而决定降低LDL-C的目标值。
在ATP III中，除再次明确规定将冠心病患者的血浆LDL-C控制在2.6mmol/L外，还提出应将具有冠心病同等危险性情况(等危症)的个体血浆LDL-C也应降至2.6mmol/L。有三种情况属冠心病等危症：(1)有其他临床表现的动脉粥样硬化: 这包括周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病等。(2)糖尿病。(3)存在多项危险因素且预计10年冠心病危险性>20%。
他汀类不仅是目前降LDL-C疗效最强的药物, 而且也是唯一能降低冠心病患者总死亡率的调脂药物。所以, 为了有效地防治冠心病，需要充分地应用他汀类药物，这一观点在ATP III中阐述得十分明确。
, 百拇医药 对因急性冠脉综合征或行冠脉介入手术收住院治疗的患者，应在住院后立即或24小时内进行血脂测定，并以此作为治疗的参考值。只要患者的LDL-C≧3.4/dL，住院期间就应给予降脂药物，若LDL-C为2.6-3.4mmol/L，是否进行药物降脂治疗则由临床判定。有学者认为，只要患者是因冠心病而住院，LDL-C>100mg/dL则应进行药物降脂治疗。在住院期间开始药物治疗有2点明显的益处：(1)能调动病人坚持降脂治疗的积极性；(2)能缩小临床上的“治疗空隙“，即使更多的病人得到必要的降脂治疗。
三、最新临床试验结果
然而，美国的ATP III指南是在“心脏保护研究(HPS)“结果公布前发表的。HPS是一项至今发表的最大规模的有关他汀类药物的临床试验。HPS受试者为20 536例冠心病及心血管病高危患者。治疗组服用辛伐他汀40mg /天，随访时间5年。结果表明，辛伐他汀治疗使LDL-C平均降低37%。治疗组冠心病事件降低24%，中风发生的危险性降低27%，总死亡率降低12%。
, 百拇医药
HPS除了样本量大外，还有另外两项显著的特点：受试者既包括了以往认定的属二级预防的人群(冠心病患者)也有一级预防人群(尚未确诊冠心病者，但属心血管病高危险者)；受试者的血浆总胆固醇的水平不高，凡TC>3.5mmol/L即可考虑为受试者。这样一个样本人群与普通临床上所见的冠心病及其高危险者的情况较为接近，所以，HPS研究的受试者与一般临床实际情况较为相似。
HPS结果发现，不论受试者的基础LDL-C水平如何，即使受试者的基础LDL-C已低于2.6mmol/L，通过辛伐他汀治疗，LDL-C在降低1mmol/L后，都能获得明显的临床益处。所以，HPS重要贡献在于拓宽了需要进行积极降脂治疗的人群：凡属冠心病及心血管病高危者，都应给予积极降脂治疗。
总之, 由于LDL-C升高是引起冠心病及其相关的死亡和致残的主要原因，积极降LDL-C治疗能扰救患者的生命，所以，对于冠心病患者或冠心病高危者，积极降LDL-C治疗是一项心血管疾病防治的基本措施。, 百拇医药(中南大学湘雅二医院心内科 赵水平)
一、 大规模临床试验研究结果
人类在明确血脂异常与冠心病间存在因果联系时，已经完成了许多方面的研究，包括动物试验、临床流行病学调查、基因研究和临床试验等，其中最为重要的是临床试验的结果。在诸多的有关调脂治疗的临床试验中，下列5项试验的结果特别重别有价值。
1.北欧辛伐他汀生存研究(The Scandinavian Simvastatin Surrival Study，4S)的受试者为合并高胆固醇血症的冠心病患者，该研究证实应用辛伐他汀(20mg-40mg/d)使LDL-C35%，可使冠心病患者总死亡的相对危险下降30%, 冠心病死亡的危险性下降42%。在4S研究中还观察到不论是男性或是女性，60岁以下或以上者，有其他危险因素如吸烟、高血压和糖尿病存在的受试者，冠脉事件的发生都有减少。
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2.胆固醇和再发事件研究(The Cholesterol And Recurrent Events，CARE)将4S研究的发现延伸至具有正常胆固醇水平的群体。CARE显示，普伐他汀(40mg/d)治疗组LDL-C降低28%，致死性CHD事件与再发心肌梗死较对照组降低24%, 脑血管意外事件减少31%，而非心血管事件总体死亡率和发生率两组间无显著性差异。用普伐他汀治疗的糖尿病受试者(n=282)与接受安慰剂的糖尿病受试者相比，主要冠脉事件减少25%。
3.普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究(The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease，LIPID)通过纳入了包括不稳定型心绞痛在内的受试者和采用冠心病死亡作为主要评定终点，扩展了CARE研究的发现。LIPID表明普伐他汀(40mg/d)治疗组LDL-C下降25%，冠心病死亡的相对危险下降24%，总死亡率的相对危险下降23%，并可显著降低脑卒中的发生率，未见自杀、暴力、恶性肿瘤非冠心病死亡率的上升。
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4.西苏格兰冠心病预防研究(The West of Scotland Coronary Prevention Study，WOSCOPS)发现5年内主要终点事件冠心病死亡和非致死性心肌梗死均有显著的降低[7]。该研究结果表明，普伐他汀(40mg/d)治疗组LDL-C下降26%，冠心病(CHD)事件(非致死性心肌梗死或CHD死亡)的相对危险性减低31%，心血管病总死亡率降低32%，且治疗组非心血管病事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了22%。由于WOSCOPS研究的人群基础危险水平较低，需要接受治疗以预防一次主要冠脉事件的例数(NNT=42；NNT=100/绝对危险降低)高于4S研究中的例数(NNT=15)，也高于CARE研究(NNT=33)和LIPID研究(NNT=28)。采用亚组分析发现，具有高度危险的个体(每年事件发生率﹥2%)为年龄<55岁、伴有血管疾病、吸烟、轻度ECG异常或伴有任何其他危险因素的老年高胆固醇血症患者。如果着重治疗这些高危群体，NNT将从42减少至17。
5.德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究(The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study，AFCAPS/TexCAPS)发现洛伐他汀能预防具有正常的LDL水平和低HDL水平的男性和女性首次急性主要冠脉事件的发生。该研究结果表明，洛伐他汀(20 mg/d)治疗组LDL-C下降25%，首次冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的发生率分别下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%，未见创伤、暴力事件等非冠心病死亡率上升，总死亡率与对照组相比较未见明显差异。
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这5项大规模临床试验被荣为在冠心病防治史上具有里程碑的意义，其共同的特点是：试验所采用的降脂药物都是他汀类；TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特别显著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低；非心血管病死亡率(如癌症、自杀等)并未增加。这些研究充分肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处，并明确了他汀类降脂药物长期应用有良好的安全性。
二、 防治冠心病重在降低LDL-C
血脂异常通常包括了总胆固醇(或LDL-C)升高、甘油三酯升高和高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)低下三种情况，对于这三种情况都应进行治疗。然而，现有的证据表明，降低总胆固醇(或LDL-C)是最为重要的。在冠心病的防治中，调脂治疗的首要目标就是要降低LDL-C。
多数血脂异常防治的指南都主张将冠心病患者的LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)作为目标值。 至今包括实验动物、实验室、流行病学调查和高胆固醇血症相关基因等方面的研究均支持LDL-C升高是冠心病的主要病因之一。尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明，降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性。所以，美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次指南(ATP III )明确指出：为了防治冠心病，调脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平。
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虽然明确将降低LDL-C作为降脂治疗的首要目标，但在决定将LDL-C降至何种程度时，需要考虑患者是否同时合并存其他冠心病的主要危险因素。分析这些冠心病的主要危险因素将有助判断患冠心病的危险程度，由此而决定降低LDL-C的目标值。
在ATP III中，除再次明确规定将冠心病患者的血浆LDL-C控制在2.6mmol/L外，还提出应将具有冠心病同等危险性情况(等危症)的个体血浆LDL-C也应降至2.6mmol/L。有三种情况属冠心病等危症：(1)有其他临床表现的动脉粥样硬化: 这包括周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病等。(2)糖尿病。(3)存在多项危险因素且预计10年冠心病危险性>20%。
他汀类不仅是目前降LDL-C疗效最强的药物, 而且也是唯一能降低冠心病患者总死亡率的调脂药物。所以, 为了有效地防治冠心病，需要充分地应用他汀类药物，这一观点在ATP III中阐述得十分明确。
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三、最新临床试验结果
然而，美国的ATP III指南是在“心脏保护研究(HPS)“结果公布前发表的。HPS是一项至今发表的最大规模的有关他汀类药物的临床试验。HPS受试者为20 536例冠心病及心血管病高危患者。治疗组服用辛伐他汀40mg /天，随访时间5年。结果表明，辛伐他汀治疗使LDL-C平均降低37%。治疗组冠心病事件降低24%，中风发生的危险性降低27%，总死亡率降低12%。
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HPS除了样本量大外，还有另外两项显著的特点：受试者既包括了以往认定的属二级预防的人群(冠心病患者)也有一级预防人群(尚未确诊冠心病者，但属心血管病高危险者)；受试者的血浆总胆固醇的水平不高，凡TC>3.5mmol/L即可考虑为受试者。这样一个样本人群与普通临床上所见的冠心病及其高危险者的情况较为接近，所以，HPS研究的受试者与一般临床实际情况较为相似。
HPS结果发现，不论受试者的基础LDL-C水平如何，即使受试者的基础LDL-C已低于2.6mmol/L，通过辛伐他汀治疗，LDL-C在降低1mmol/L后，都能获得明显的临床益处。所以，HPS重要贡献在于拓宽了需要进行积极降脂治疗的人群：凡属冠心病及心血管病高危者，都应给予积极降脂治疗。
总之, 由于LDL-C升高是引起冠心病及其相关的死亡和致残的主要原因，积极降LDL-C治疗能扰救患者的生命，所以，对于冠心病患者或冠心病高危者，积极降LDL-C治疗是一项心血管疾病防治的基本措施。, 百拇医药(中南大学湘雅二医院心内科 赵水平)