麝香保心丸促进治疗性血管新生——从基础到临床
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华琦,女,1953年7月出生。临床医学博士,主任医师,教授,博士生导师,首都医科大学宣武医院心血管内科主任,首都医科大学心脏病学系副主任,卫生部心血管病防治研究中心专家委员会委员,北京高血压防治协会副会长,中国高血压联盟理事。十余年来共获科研成果奖12项,出版著作8本和译著3本,发表论文百余篇。1996年获国务院颁发政府特殊津贴,1998年被评为北京市突出贡献专家。迄今培养博士研究生26人,硕士研究生30余人。
治疗性血管新生在冠心病治疗中的作用受到越来越多的重视。治疗性血管新生是通过某些干预,在缺血心肌中上调能促进血管生长的细胞因子或受体,从而促进新的小血管生长,建立能够有效供血的侧支循环,达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的,也可形象地称为“药物促进的心脏自身搭桥”。麝香保心丸是中药治疗冠心病的很有影响力的代表药之一。近30年来的临床实践证明该药具有显著的抗心肌缺血作用。药理研究发现,麝香保心丸具有扩张冠状动脉1、保护血管内皮、抑制动脉粥样硬化2以及减少实验性心梗面积、预防心室重构等作用3。近年来,国内许多学者使用不同的研究方法,从分子水平、组织水平、解剖水平在体外和动物模型上证实了麝香保心丸具有促进治疗性血管新生的作用。同时,临床研究也从不同方面佐证了麝香保心丸的这一作用(图1)。
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麝香保心丸增加血管生长因子的表达
促血管生长因子是一系列通过调节内皮细胞和平滑肌细胞生长从而加速血管新生并形成具有供血供氧能力的功能血管的细胞因子。目前在众多具有促进血管生长的因子中,血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)被认为是最重要的生长因子并已被应用于促进血管新生治疗4,5。
汪珊珊等6在对培养的人脐静脉内皮细胞研究中发现,麝香保心丸能明显促进VEGF和bFGF的mRNA表达,增加培养上清液中VEGF和bFGF的含量(P<0.01)。在心肌梗死动物模型的在体研究中,VEGF和bFGF免疫组织化学染色显示,麝香保心丸组的阳性染色区域弥散分布于缺血区域心肌细胞与间质,且其阳性染色的面积和强度远大于生理盐水组(P<0.01),说明麝香保心丸能增加缺血区域心肌组织中的促血管生长因子VEGF和bFGF的基因表达和生成。
麝香保心丸促进内皮细胞增殖及管腔结构形成
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血管新生是从血管内皮细胞受到刺激增殖游走开始的。在微血管受到相关刺激后,血管内皮细胞发生形态改变和细胞周期缩短;内皮细胞开始增殖,并在趋化因子的作用下游走,在黏附分子的作用下出现黏附,与相邻内皮细胞环接并形成新的基底膜和管腔,组成新毛细血管的基本结构。对内皮细胞的增殖以及管腔结构形成的评价,也是评价药物促进血管新生的重要指标7。
在体外实验中6,采用牛肾上腺微血管内皮细胞培养的研究显示,麝香保心丸能促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞增殖,表现出一定的浓度依赖性趋势,大剂量组(40 ml,即2 g/L)的细胞数多于小剂量组(20 ml,即1 g/L),大剂量组和小剂量组的细胞数均明显多于生理盐水对照组(P<0.01)。麝香保心丸处理组在显微镜下可见,内皮细胞排列成管腔结构明显增多。各处理组管腔结构计数的统计学分析结果见表1。麝香保心丸促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞形成管腔结构,也表现出一定的浓度依赖性趋势。结果提示麝香保心丸可能通过促进微血管内皮细胞增殖并形成管腔结构,从而促进新生血管形成。
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麝香保心丸促进鸡胚绒毛尿囊膜血管新生
鸡胚绒毛尿囊膜模型(CAM)是体外研究血管新生和抗血管新生最常用的方法之一。孵育过程中的受精鸡蛋暴露绒毛尿囊膜,在促血管新生药物刺激72~96个小时后,药物刺激的实验部位周围可辐射状生长出新生血管,以实验部位边缘1 mm范围内为一级血管,实验部位边缘5 mm处为二级血管,对新生的血管进行计数比较可以用于进行促血管新生药物的评价和筛选7,8。
麝香保心丸进行的CAM研究发现6, 50 g/L浓度的麝香保心丸10 ml,使CAM血管数比生理盐水组明显增加,血管分支增多,但较bFGF组要少。计数各处理组的一、二级血管数,进行统计分析,说明麝香保心丸能促进新生血管形成(表2)。
麝香保心丸在心肌梗死模型中增加新生血管密度
在体外实验证实了麝香保心丸的促进血管新生作用后,王大英等9在大鼠心肌梗死动物模型中考察了麝香保心丸的治疗性血管新生作用。麝香保心丸组可见较多微小血管均匀分布于梗死边缘缺血区心肌组织中,心肌组织中血管密度显著高于假手术组和正常组,生理盐水组仅见梗死边缘区稀疏散在的微小血管,组间有显著性差异(P<0.01);研究证实麝香保心丸促进心梗后的治疗性血管新生,并且血管新生的程度与麝香保心丸的剂量相关。
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韩丽华等10在建立大鼠心梗模型后,使用益气活血方剂、麝香保心丸、生理盐水灌胃6周后处死动物,取心肌组织用免疫组化法(CD34)测定心梗边缘区新生血管数及微血管密度,同样证实了麝香保心丸组对新生血管数及微血管密度的促进作用最强(P<0.05),对缺血心肌具有保护作用。
临床研究显示缺血心肌血流灌注改善
长期服用麝香保心丸可改善缺血心肌的血流灌注。罗海明等11报道,17例冠心病病人在使用麝香保心丸治疗6个月前后进行心肌99m Tc-MIBI SPECT 检查发现,原缺血心肌代谢得到改善,总有效率为70.6%,提示缺血心肌部位的血液灌注增加。治疗性血管新生作用可能在其中发挥了作用。齐华阁等12对66例住院的劳累型心绞痛患者进行常规治疗与常规治疗加麝香保心丸的对比观察,亦采用了99m Tc-MIBI SPECT定量评价缺血心肌面积(IMA)变化。结果显示,治疗后心肌显像心肌缺血面积组间对比有显著性差异(麝香保心丸组为19.2%±8.6%,对照组为26.8%±9.3%,P<0.05),表明麝香保心丸的疗程治疗,可减少心肌缺血面积,对有效改善冠心病的心肌血供有显著疗效。该研究还显示,麝香保心丸治疗组的再发性心绞痛和心脏事件少于对照组。
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小 结
麝香保心丸具有较明显的促血管生成活性,促血管生成的机理可能与增加缺血心肌组织中血管生长因子的表达有关。该药能促进微血管内皮细胞增殖并形成管腔结构,促进CAM的血管生成。动物模型的体内试验证实麝香保心丸具有治疗性血管新生作用,从而有效改善心肌缺血。这些结果是对其以往药理研究成果的重要补充。治疗性血管新生在冠心病等缺血性疾病治疗中无疑具有重要的临床应用价值。
参考文献
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