唑来膦酸(择泰)治疗恶性肿瘤骨转移——采撷自ASCO 2006年年会
肿瘤骨转移及其治疗现状
转移性骨病是癌症患者最常见的严重并发症,有80% 的多发性骨髓瘤患者、70%的乳腺癌和前列腺癌患者将发生转移性骨病。依据不同的肿瘤类型,发生骨转移后患者的中位生存时间为6~48个月不等。转移性骨病引起的骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等骨相关事件(SRE)给患者带来极大的痛苦,严重影响患者的生活质量。在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上专家提出,治疗肿瘤转移性骨病的根本目标为减轻痛苦及预防、减少或推迟SRE的发生。
双膦酸盐是目前肿瘤骨转移的标准治疗方法之一。如果不应用双膦酸盐,晚期乳腺癌骨转移患者平均每年要发生4次SRE,包括两次病理性骨折。早期的双膦酸盐包括依替膦酸盐、帕米膦酸盐等,虽可有效减轻骨痛并预防SRE的发生,但仍存在用量大、患者依从性差等缺点。以唑来膦酸(zoledronate,择泰®)为代表的第三代双膦酸盐克服了一、二代双膦酸盐的不足,疗效和安全性更优。唑来膦酸疗效确切、使用方便,经过大量临床研究证实,已在欧洲和北美被批准用于包括肾细胞癌在内的多种实体瘤合并骨转移的治疗,这是目前唯一一个被批准用于治疗除乳腺癌和多发性骨髓瘤以外所有实体瘤骨转移的双膦酸盐。
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唑来膦酸可有效治疗多发性骨髓瘤和乳腺癌骨转移
2006年ASCO年会就“双膦酸盐治疗肿瘤骨转移”这一主题进行了广泛而深入的讨论,其中唑来膦酸受到各位与会专家的关注,有关唑来膦酸的报告多达37篇。这些研究从预防SRE的发生、提高骨转移患者的生存率、治疗经济学、不良反应的监测等不同侧面,进一步探讨了唑来膦酸的疗效与安全性。
在本次会议上,Dimopolus等重新分析了一项已经完成的对比唑来膦酸与帕米膦酸治疗多发性骨髓瘤的大型、多中心、随机分组研究结果,在这项包含209例多发性骨髓瘤患者的研究中,骨碱性磷酸酶(BALP)水平升高与SRE发生率增加相关。根据BALP水平对患者进行分层,BALP≥146 IU/L定义为高水平(86例),BALP<146 IU/L 定义为低水平(123例)。其中至少发生1次SRE的BALP高水平患者为53例(62%),而BALP低水平中仅有57例(46%)发生SRE,(P=0.047)。同时,与帕米膦酸相比,唑来膦酸可显著降低高水平BALP多发性骨髓瘤患者的SRE发生风险和死亡率。研究25个月时,与帕米膦酸相比,唑来膦酸可使多发性骨髓瘤患者的死亡风险降低42%(图1)。在低水平BALP患者中,两组患者的生存率相当,而在高水平BALP患者中,唑来膦酸治疗可使患者的死亡风险降低55%(图2,P=0.04)。
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在乳腺癌骨转移患者的治疗中,唑来膦酸一如既往地显示了其显著优势。有多位学者报告,无论与安慰剂还是与帕米膦酸相比,唑来膦酸均可显著改善乳腺癌骨转移患者的生活质量,具体表现在降低疼痛评分、减少镇痛药剂量、提高ECOG评分等方面。另有研究者认为,唑来膦酸可通过降低疼痛患者的疾病进展率以显示一定的抗肿瘤作用。Dranitsaris等报告,唑来膦酸在帕米膦酸治疗失败后仍可有效减轻乳腺癌骨转移患者的疼痛,并降低患者尿N-端肽(NTx)水平。30例正在接受氯膦酸钠或帕米膦酸治疗的患者改用唑来膦酸治疗(每4周静脉注射4 mg唑来膦酸1次,持续12周)。在第1周时77%的患者尿NTx水平较基线时有所下降,到第8周时这些患者的疼痛评分下降了2.4分,提示在帕米膦酸治疗无效的情况下改用唑来膦酸仍可达到一定的治疗效果。
唑来膦酸是唯一可治疗多种实体瘤骨转移的双膦酸盐
到目前为止,除了唑来膦酸,尚无其他双膦酸盐被证实可有效用于治疗多发性骨髓瘤和乳腺癌以外的其他肿瘤骨转移。临床试验表明,唑来膦酸能有效治疗前列腺癌、肺癌和肾细胞癌等诱发的骨转移。Matczak等对一项已经完成的大型、随机、安慰剂对照研究进行了重新分析,结果显示,唑来膦酸可减少肺癌骨转移患者SRE的发生。Matczak等单独分析了其中骨吸收明显增加的患者,与安慰剂相比,144例基线NTx水平增高的患者,接受唑来膦酸治疗可有效降低死亡危险35%(RR=0.65,P=0.0244);97例基线NTx和BALP水平均增高的患者,接受唑来膦酸治疗可降低死亡危险46%(RR=0.537,P=0.0059);而在仅有基线NTx水平增高、BALP水平正常的47例患者中,两组的死亡危险相似(图3)。因此Matczak认为,与安慰剂相比,唑来膦酸可有效改善肺癌骨转移患者中骨吸收水平较高(尤其是高BALP)患者的生存率。
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Michaelson等报告了一项随机、安慰剂对照临床研究。该项代号为US45的研究表明,男性前列腺癌患者在接受促性腺激素释放激素类似物治疗时,往往会伴有骨密度下降而增加骨折发生率。与安慰剂相比,每年1次唑来膦酸治疗可显著增加椎体骨密度(P<0.001),并显著减少髋骨骨密度的下降(P=0.005)。Michaelson认为,接受促性腺激素释放激素类似物的男性前列腺癌患者,每年接受1次唑来膦酸治疗是一种有效、简便的维持骨密度的方法。
此外, Aft等报告,在绝经前、后接受蒽环类和紫杉类药物进行新辅助化疗的乳腺癌患者中,唑来膦酸可显著抑制因药物引起的骨吸收增加。另有研究者正在进行唑来膦酸预防高危前列腺癌骨转移及唑来膦酸治疗经济学研究等。
综合2006年ASCO年会关于唑来膦酸的报告可以发现,唑来膦酸已经成为恶性肿瘤骨转移的标准一线治疗,它不仅可显著减少SRE,同时也在部分多发性骨髓瘤和肺癌骨转移骨吸收活跃的患者中显示出生存优势,并且在其他双膦酸盐治疗失败时仍可显示出一定的疗效,对接受内分泌治疗的前列腺癌骨转移患者,唑来膦酸还可显著抑制骨密度下降。
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唑来膦酸的安全性
双膦酸盐的安全性,尤其是对肾脏的毒副作用一直受到广大医师的关注。有学者认为,双膦酸盐对患者肾功能的影响主要是由其分子骨架结构决定的,而与决定抑制骨吸收效率的分子侧链关系不大。所有的双膦酸盐分子具有相同的分子骨架,因而对肾功能的影响是所有双膦酸盐所共同面临的问题。对肾功能的不良影响多由快速注射引起,因此为了减轻对肾功能的影响,第一代双膦酸盐的静脉注射时间长达24小时。
大量研究表明,15分钟静脉注射4 mg唑来膦酸与2~4小时静脉注射90 mg帕米膦酸具有相似的肾脏安全性。Antras等报告,伊班膦酸的肾脏安全性优于唑来膦酸。他回顾性分析了84例接受唑来膦酸(n=69)或伊班膦酸(n=40)治疗多发性骨髓瘤患者的肾功能变化情况,其中25例患者两种双膦酸盐均使用过。由于这是一项回顾性研究,而且每组患者例数太少,因此这一结论还需大规模、前瞻性、对照研究进一步证实。
本届年会中另一项研究报告更值得我们关注。Ripamonti等对以往报告的双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤的文献进行了综合分析,其中122项研究采用唑来膦酸,90项研究采用帕米膦酸,分析结果表明,两组治疗对肾小球滤过率的影响相似。唑来膦酸的Ⅲ期临床试验表明,15分钟静脉注射4 mg唑来膦酸仅有不足2%的患者出现大于3级的血清肌酐水平升高(图4)。因此现有研究数据表明,唑来膦酸的肾功能损害与帕米膦酸相似,可以耐受。
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唑来膦酸静脉注射快捷方便
患者对药品的依从性是否良好将对最终疗效产生十分重要的影响。前两代双膦酸盐由于其用药量大和静脉注射时间长,给患者和医师带来许多不便。口服双膦酸盐由于其生物利用度较低(<5%)而常需增加剂量,从而使胃肠道不良反应发生率增加;但静脉注射可较好地维持血钙水平,并有效防止SRE的发生。在欧洲和美国静脉注射型唑来膦酸已被同时批准用于治疗恶性肿瘤骨转移和高钙血症。
唑来膦酸用量少,疗效确切,静脉注射仅需15分钟,这极大地方便了医师和患者。最近一项关于唑来膦酸和帕米膦酸静脉注射时间的患者意向研究表明(n=183),86%的患者愿意接受唑来膦酸15分钟的注射治疗,仅有14%的患者愿意接受2小时的帕米膦酸治疗(P<0.0001)。这项研究提示,较短的注射时间可能给患者带来更多受益。
结束语
唑来膦酸是唯一一个能用于治疗包括肺癌在内的多种实体瘤骨转移的双膦酸盐,并取得了良好的临床疗效。大量临床研究表明,唑来膦酸安全、有效,仅需15分钟静脉注射,使用方便快捷。总体来看,在专业医师的指导下,按时按量使用唑来膦酸,并配合定期安全性检查,这无疑是一种当前理想的肿瘤骨转移治疗药物。(参考文献从略), 百拇医药
转移性骨病是癌症患者最常见的严重并发症,有80% 的多发性骨髓瘤患者、70%的乳腺癌和前列腺癌患者将发生转移性骨病。依据不同的肿瘤类型,发生骨转移后患者的中位生存时间为6~48个月不等。转移性骨病引起的骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等骨相关事件(SRE)给患者带来极大的痛苦,严重影响患者的生活质量。在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上专家提出,治疗肿瘤转移性骨病的根本目标为减轻痛苦及预防、减少或推迟SRE的发生。
双膦酸盐是目前肿瘤骨转移的标准治疗方法之一。如果不应用双膦酸盐,晚期乳腺癌骨转移患者平均每年要发生4次SRE,包括两次病理性骨折。早期的双膦酸盐包括依替膦酸盐、帕米膦酸盐等,虽可有效减轻骨痛并预防SRE的发生,但仍存在用量大、患者依从性差等缺点。以唑来膦酸(zoledronate,择泰®)为代表的第三代双膦酸盐克服了一、二代双膦酸盐的不足,疗效和安全性更优。唑来膦酸疗效确切、使用方便,经过大量临床研究证实,已在欧洲和北美被批准用于包括肾细胞癌在内的多种实体瘤合并骨转移的治疗,这是目前唯一一个被批准用于治疗除乳腺癌和多发性骨髓瘤以外所有实体瘤骨转移的双膦酸盐。
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唑来膦酸可有效治疗多发性骨髓瘤和乳腺癌骨转移
2006年ASCO年会就“双膦酸盐治疗肿瘤骨转移”这一主题进行了广泛而深入的讨论,其中唑来膦酸受到各位与会专家的关注,有关唑来膦酸的报告多达37篇。这些研究从预防SRE的发生、提高骨转移患者的生存率、治疗经济学、不良反应的监测等不同侧面,进一步探讨了唑来膦酸的疗效与安全性。
在本次会议上,Dimopolus等重新分析了一项已经完成的对比唑来膦酸与帕米膦酸治疗多发性骨髓瘤的大型、多中心、随机分组研究结果,在这项包含209例多发性骨髓瘤患者的研究中,骨碱性磷酸酶(BALP)水平升高与SRE发生率增加相关。根据BALP水平对患者进行分层,BALP≥146 IU/L定义为高水平(86例),BALP<146 IU/L 定义为低水平(123例)。其中至少发生1次SRE的BALP高水平患者为53例(62%),而BALP低水平中仅有57例(46%)发生SRE,(P=0.047)。同时,与帕米膦酸相比,唑来膦酸可显著降低高水平BALP多发性骨髓瘤患者的SRE发生风险和死亡率。研究25个月时,与帕米膦酸相比,唑来膦酸可使多发性骨髓瘤患者的死亡风险降低42%(图1)。在低水平BALP患者中,两组患者的生存率相当,而在高水平BALP患者中,唑来膦酸治疗可使患者的死亡风险降低55%(图2,P=0.04)。
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在乳腺癌骨转移患者的治疗中,唑来膦酸一如既往地显示了其显著优势。有多位学者报告,无论与安慰剂还是与帕米膦酸相比,唑来膦酸均可显著改善乳腺癌骨转移患者的生活质量,具体表现在降低疼痛评分、减少镇痛药剂量、提高ECOG评分等方面。另有研究者认为,唑来膦酸可通过降低疼痛患者的疾病进展率以显示一定的抗肿瘤作用。Dranitsaris等报告,唑来膦酸在帕米膦酸治疗失败后仍可有效减轻乳腺癌骨转移患者的疼痛,并降低患者尿N-端肽(NTx)水平。30例正在接受氯膦酸钠或帕米膦酸治疗的患者改用唑来膦酸治疗(每4周静脉注射4 mg唑来膦酸1次,持续12周)。在第1周时77%的患者尿NTx水平较基线时有所下降,到第8周时这些患者的疼痛评分下降了2.4分,提示在帕米膦酸治疗无效的情况下改用唑来膦酸仍可达到一定的治疗效果。
唑来膦酸是唯一可治疗多种实体瘤骨转移的双膦酸盐
到目前为止,除了唑来膦酸,尚无其他双膦酸盐被证实可有效用于治疗多发性骨髓瘤和乳腺癌以外的其他肿瘤骨转移。临床试验表明,唑来膦酸能有效治疗前列腺癌、肺癌和肾细胞癌等诱发的骨转移。Matczak等对一项已经完成的大型、随机、安慰剂对照研究进行了重新分析,结果显示,唑来膦酸可减少肺癌骨转移患者SRE的发生。Matczak等单独分析了其中骨吸收明显增加的患者,与安慰剂相比,144例基线NTx水平增高的患者,接受唑来膦酸治疗可有效降低死亡危险35%(RR=0.65,P=0.0244);97例基线NTx和BALP水平均增高的患者,接受唑来膦酸治疗可降低死亡危险46%(RR=0.537,P=0.0059);而在仅有基线NTx水平增高、BALP水平正常的47例患者中,两组的死亡危险相似(图3)。因此Matczak认为,与安慰剂相比,唑来膦酸可有效改善肺癌骨转移患者中骨吸收水平较高(尤其是高BALP)患者的生存率。
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Michaelson等报告了一项随机、安慰剂对照临床研究。该项代号为US45的研究表明,男性前列腺癌患者在接受促性腺激素释放激素类似物治疗时,往往会伴有骨密度下降而增加骨折发生率。与安慰剂相比,每年1次唑来膦酸治疗可显著增加椎体骨密度(P<0.001),并显著减少髋骨骨密度的下降(P=0.005)。Michaelson认为,接受促性腺激素释放激素类似物的男性前列腺癌患者,每年接受1次唑来膦酸治疗是一种有效、简便的维持骨密度的方法。
此外, Aft等报告,在绝经前、后接受蒽环类和紫杉类药物进行新辅助化疗的乳腺癌患者中,唑来膦酸可显著抑制因药物引起的骨吸收增加。另有研究者正在进行唑来膦酸预防高危前列腺癌骨转移及唑来膦酸治疗经济学研究等。
综合2006年ASCO年会关于唑来膦酸的报告可以发现,唑来膦酸已经成为恶性肿瘤骨转移的标准一线治疗,它不仅可显著减少SRE,同时也在部分多发性骨髓瘤和肺癌骨转移骨吸收活跃的患者中显示出生存优势,并且在其他双膦酸盐治疗失败时仍可显示出一定的疗效,对接受内分泌治疗的前列腺癌骨转移患者,唑来膦酸还可显著抑制骨密度下降。
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唑来膦酸的安全性
双膦酸盐的安全性,尤其是对肾脏的毒副作用一直受到广大医师的关注。有学者认为,双膦酸盐对患者肾功能的影响主要是由其分子骨架结构决定的,而与决定抑制骨吸收效率的分子侧链关系不大。所有的双膦酸盐分子具有相同的分子骨架,因而对肾功能的影响是所有双膦酸盐所共同面临的问题。对肾功能的不良影响多由快速注射引起,因此为了减轻对肾功能的影响,第一代双膦酸盐的静脉注射时间长达24小时。
大量研究表明,15分钟静脉注射4 mg唑来膦酸与2~4小时静脉注射90 mg帕米膦酸具有相似的肾脏安全性。Antras等报告,伊班膦酸的肾脏安全性优于唑来膦酸。他回顾性分析了84例接受唑来膦酸(n=69)或伊班膦酸(n=40)治疗多发性骨髓瘤患者的肾功能变化情况,其中25例患者两种双膦酸盐均使用过。由于这是一项回顾性研究,而且每组患者例数太少,因此这一结论还需大规模、前瞻性、对照研究进一步证实。
本届年会中另一项研究报告更值得我们关注。Ripamonti等对以往报告的双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤的文献进行了综合分析,其中122项研究采用唑来膦酸,90项研究采用帕米膦酸,分析结果表明,两组治疗对肾小球滤过率的影响相似。唑来膦酸的Ⅲ期临床试验表明,15分钟静脉注射4 mg唑来膦酸仅有不足2%的患者出现大于3级的血清肌酐水平升高(图4)。因此现有研究数据表明,唑来膦酸的肾功能损害与帕米膦酸相似,可以耐受。
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唑来膦酸静脉注射快捷方便
患者对药品的依从性是否良好将对最终疗效产生十分重要的影响。前两代双膦酸盐由于其用药量大和静脉注射时间长,给患者和医师带来许多不便。口服双膦酸盐由于其生物利用度较低(<5%)而常需增加剂量,从而使胃肠道不良反应发生率增加;但静脉注射可较好地维持血钙水平,并有效防止SRE的发生。在欧洲和美国静脉注射型唑来膦酸已被同时批准用于治疗恶性肿瘤骨转移和高钙血症。
唑来膦酸用量少,疗效确切,静脉注射仅需15分钟,这极大地方便了医师和患者。最近一项关于唑来膦酸和帕米膦酸静脉注射时间的患者意向研究表明(n=183),86%的患者愿意接受唑来膦酸15分钟的注射治疗,仅有14%的患者愿意接受2小时的帕米膦酸治疗(P<0.0001)。这项研究提示,较短的注射时间可能给患者带来更多受益。
结束语
唑来膦酸是唯一一个能用于治疗包括肺癌在内的多种实体瘤骨转移的双膦酸盐,并取得了良好的临床疗效。大量临床研究表明,唑来膦酸安全、有效,仅需15分钟静脉注射,使用方便快捷。总体来看,在专业医师的指导下,按时按量使用唑来膦酸,并配合定期安全性检查,这无疑是一种当前理想的肿瘤骨转移治疗药物。(参考文献从略), 百拇医药