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编号:11162513
低分子量肝素在心脑血管疾病中的应用
http://www.100md.com 2006年9月7日 《中国医学论坛报》 2006年第34期
     编者按:低分子量肝素(LMWH)自问世以来,已经历了10余年的循证历程,随着证据的不断积累,其在心脑血管疾病中的地位也在逐渐升高,应用范围不断扩大。2006年8月5日,多位心脑血管专家齐聚青海,共同讨论LMWH在急性冠脉综合征(ACS)、脑卒中及静脉血栓栓塞预防等领域的应用进展,并就LMWH使用过程中的某些具体临床问题进行了专题讨论,高润霖、沈卫峰、贾国良和霍勇教授主持了本次会议。

    本文将分两部分,分别介绍LMWH的最新进展和临床实践中医生关心的热点问题。

    抗栓治疗中的问题及展望

    四川大学华西医院 黄德嘉

    多重危险因素干预和抗栓治疗是动脉血栓栓塞防治的主要措施。当前抗栓治疗主要存在如下几个问题:

    1. 阿司匹林抵抗
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    可能机制包括吸烟、剂量太小、存在其他激活血小板的因素、巨噬细胞和内皮细胞再生成环氧合酶(COX)-1、血小板释放增加以及基因多态性等。其发生率在不同的研究中有所不同,大多在20%左右。

    2. COX-2抑制剂与抗血小板治疗

    COX-2抑制剂具有抑制前列腺素生成、促使血管收缩等作用,可能致动脉粥样硬化。因此,2005年美国食品与药物管理局(FDA)推荐非激素类抗炎药首选萘普生,慎用COX-2抑制剂如塞来昔布等。

    3. 房颤患者抗凝问题

    华法林是当前房颤病人抗凝治疗的主要药物,但长期使用华法林使老年患者骨折相对危险性增加25%。

    4. 长期抗凝在冠心病二级预防中的作用

    目前证据不支持在冠心病患者中长期使用维生素K抑制剂或凝血酶抑制剂。虽可减少缺血事件,但增加出血危险。
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    然而,随着抗栓治疗新药的不断问世,如口服凝血酶抑制剂、Xa因子抑制物激活剂口服剂型和组织因子通路抑制剂等,相信抗栓治疗将掀开新的一页。

    LMWH在ACS中的应用

    上海交通大学瑞金医院 沈卫峰

    循证医学已证实,普通肝素(UFH)可预防不稳定型心绞痛(UA)向急性心肌梗死(AMI)、死亡和再发UA进展。相对UFH,LMWH具有血浆半衰期延长、生物利用度更好、抗凝血反应易于预测、无需监测凝血参数、更少发生血小板减少症等优势,成为临床上很有发展前景的抗凝药物。

    治疗ACS,UFH还是LMWH?

    FRAX.I.S是一项多中心、前瞻性、随机、双盲研究,其最突出的特点是根据不同试剂和不同医院校正UFH组的aPTT,若对aPTT未进行校正,将无法确保UFH达到最佳的疗效和安全性。这一特点使得FRAX.I.S成为迄今为止,在UA和非Q波心梗(NQWMI)患者中进行的唯一LMWH与最有效UFH治疗相比较的试验。结果显示,那屈肝素(速碧林)至少与调整至最佳剂量的UFH同样安全有效,尤其短疗程速碧林可以预防96.9%UA或NQWMI患者发生心梗和死亡,达到金标准的疗效,而且不良反应发生率低,99.3%的短期治疗患者在第6天无严重出血。
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    其他研究亦提示,LMWH优于安慰剂,实际应用中可能优于UFH。因此,ACCP7指南指出,NSTE ACS急性期治疗,LMWH优于UFH。不建议对LMWH的抗凝作用进行常规监测。

    PTCA治疗,LMWH的安全性如何?

    ANGIOFRAX研究评价了LMWH治疗患者行PTCA时的安全性。结果证实,UA或NQWMI急性期应用速碧林治疗时,冠脉造影(行或不行PTCA)的耐受性好,可同时给予任何抗栓药物治疗。在最后一次速碧林治疗和开始手术之间间隔>8小时并无妨碍,若和开始手术之间间隔<8小时,则无需使用UFH。

    ACS抗凝治疗新进展:磺达肝癸钠

    中国医学科学院阜外心血管病医院 朱俊

    由于UFH可与血清蛋白、巨噬细胞及内皮细胞等广泛结合,因此对凝血酶的抑制作用不完全并且不稳定。LMWH比UFH具有某些生物学优势,主要表现在可较为方便地通过皮下途径给药和不需要血液学监测,在疗效和出血方面略优或相似,但LMWH和UFH均存在血小板减少症(HIT)交叉反应。
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    新型抗凝药物磺达肝癸钠是一种合成的Xa因子抑制剂,研究显示抑制1分子的活化Xa因子就可以抑制50个分子的凝血酶,使得人们对Xa因子抑制剂的未来寄予厚望。OASIS-5和OASIS-6研究分别证实了磺达肝癸钠在非ST段抬高和ST段抬高ACS患者中的疗效。与UFH/LMWH相比,磺达肝癸钠降低ACS患者的死亡率,并具有卓越的安全性。各种不同临床表现和多种治疗的亚组患者均可获益。而且磺达肝癸钠使用更方便,固定剂量,无需监测,无需剂量调整,无HIT发生风险。

    缺血性卒中的抗凝治疗:证据与共识

    首都医科大学附属北京天坛医院 王拥军

    从1940年以来,对抗凝治疗在脑血管疾病中应用的探索就从未停止过,风险和效益的平衡是医生们必须面对的问题。现有的循证医学证据主要集中在急性缺血性卒中、心源性卒中、卒中相关静脉血栓栓塞(VTE)和抗凝相关颅内出血这4方面。
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    其中较有争议的问题是抗凝治疗对急性缺血性卒中是否有效?在西方人群中进行的研究显示,急性期抗凝治疗对改善神经预后和预防卒中复发的益处似乎不明显。但由香港学者牵头的FISS及其后续FISS tris研究都表明,速碧林抗凝治疗在亚洲人群中有改善死亡和生活自理的益处。

    所以,目前对缺血性卒中抗凝治疗达成如下共识:①抗凝治疗不能改善卒中神经功能恢复,对亚裔卒中患者可能减少早期死亡和致残;②可以有效预防和治疗心源性卒中;③可以防治房颤相关卒中的复发;④可以有效预防卒中相关的VTE;⑤磁共振自选回波技术和磁敏感成像可以检出颅内微出血,从而降低抗凝所致脑出血。

    静脉血栓栓塞——新世纪、新挑战

    北京安贞医院 周玉杰

    静脉血栓栓塞性疾病(VTE)可分为深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE),在美国栓塞疾病的死亡人数超过了艾滋病、乳腺癌和高速公路意外事故导致死亡的总和。中国同样是VTE的高发国家,据《中华骨科杂志》报道,行关节置换术的患者DVT发生率高达40%~50%。而且VTE严重威胁患者生命,DVT患者的早期死亡率为3.8%,而在PE患者中竟高达38.9%。但VTE经常得不到及时诊断,所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半,约80%DVT病例无临床表现,VTE成为了新世纪的新挑战。
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    LMWH是否能取代UFH成为VTE的终结者?荟萃分析显示,UFH抗凝治疗可使DVT危险减少56%,PE危险减少50%。而LMWH与UFH相比,功效相似但大出血风险LMWH较UFH少52%。因此,ACCP7关于LMWH抗凝治疗指南指出,急性DVT患者、门诊患者如果可能,皮下注射LMWH每日1次或2次优于UFH,住院患者如需要也可采取相同措施。

    内科VTE高危患者的识别与处理

    广东省人民医院 陈纪言

    内科患者VTE的风险被严重低估

    我们对VTE的认识存在多处误区,如VTE在西方发生率高,在亚洲和中国发病率低;在外科、肿瘤科和妇产科发生率高,在内科发病率低等。但实际上,VTE在中国人群同样高发,在内科的发生风险被严重低估!下面的几组数据充分说明了这一点:在所有院内死亡者中10%是由PE引起;PE致死者中75%发生在内科;重症患者里有17%在住院期间发生DVT;75%的内科重症患者有≥2个VTE危险因素。
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    识别内科VTE高危患者 表1列举了VTE的常见危险因素,许多危险因素在内科急症患者中很常见。

    预防VTE,LMWH较UFH更安全

    VTE重在预防。研究显示,使用UFH和LMWH抗凝治疗,可有效预防DVT和PE的发生。而比较LMWH和UFH疗效及安全性的荟萃分析表明,LMWH与UFH对DVT和PE的预防效果相似,但LMWH的出血发生率更低,提示LMWH较UFH安全性好。所以ACCP指南建议,合并VTE危险因素的内科患者,包括心梗、缺血性脑卒中、癌症、长期卧床、心衰和严重肺脏疾病等患者,均应预防性使用LMWH(推荐级别:1A)。

    问题1:ACS抗凝治疗的最佳使用时间?

    第四军医大学西京医院的贾国良教授指出,发生不稳定型心绞痛和AMI的患者,急性期治疗后不稳定的高凝状态会持续6个月。为此,人们观察了延长LMWH抗凝治疗对ACS的疗效和安全性。FRAX.I.S研究显示,LMWH和UFH治疗6天以及14天时心脏事件发生率无显著差异。TIMI 11B研究显示,LMWH治疗43天时,较UFH降低联合终点发生率,但延长期大出血发生率显著增加。FRISC II研究在延长期时减少了LMWH剂量,因此在显著降低心血管事件发生率的同时,未显著增加出血风险。
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    所以第7版ACCP指南推荐,虽然LMWH延长使用可为高危患者提供一定程度的保护作用,但这些个体还是应该尽可能积极早期治疗。如果拟行冠脉造影及介入治疗,但要延迟进行时,就应该考虑持续应用LMWH作为与再血管化治疗之间的过渡治疗。

    问题2:如何防治肝素诱导的HIT?

    一般认为在肝素治疗后第4到14天之间出现血小板计数下降50%就可以认为是血小板减少症(HIT)。HIT有导致致命性血栓形成的危险,是肝素的严重并发症之一。为此,黄德嘉教授特别介绍了HIT的防治。他指出,对于接受治疗量UFH的患者,建议在14天或停止UFH治疗之前应隔日监测血小板计数;对于术后接受UFH抗血栓预防治疗(HIT危险性>1%)的患者,建议在术后4天到14天至少隔日检测血小板计数,或直到UFH停止使用。

    与UFH相比,LMWH很少会引起HIT抗体的产生,并且也很少会引起已经形成HIT抗体的患者发生HIT。在预防HIT方面,LMWH要优于UFH,然而由于缺乏足够的证据,所以ACCP没能就这一建议达成一致意见,但是HIT的预防是重要的一级目标,这足以促使在选用LMWH还是UFH上作出选择。
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    问题3:各种LMWH之间有何不同?

    北京安贞医院周玉杰教授从药物特性和临床试验的角度阐述了LMWH的异同。他总结说,LMWH是个体的、独特的混合物,拥有各自特殊的理化性质、药代动力学和药效学。各权威指南(ACC/AHA/ACCP)均指出,不同LMWH之间分子量分布(长链所占比重)、抗-Xa∶抗-Ⅱa比值和盐成份各不相同,在临床上不能互相替换。速碧林抗Xa因子活性更强(图1),生物利用度高,预防静脉血栓疗效确切,出血发生率更低,安全可靠。

    临床研究显示,在ACS治疗中,速碧林与依诺肝素对主要心脏事件疗效相似。但在结直肠癌术后患者中,速碧林(0.3 ml qd)预防静脉血栓的疗效优于依诺肝素(40 mg qd),同时出血发生率亦低于依诺肝素组。

    问题4:如何评价ACS抗凝治疗中的出血问题?

    UFH、LMWH和其他抗凝药物在ACS中的疗效及安全性都经过大量临床试验的评价,这些研究肯定了上述药物的疗效,并评估了出血的危险性,权衡疗效与出血是评价抗凝治疗净效益的关键。
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    阜外医院的朱俊介绍了几项抗凝试验的风险效益比结果。CREATE研究显示,LMWH与安慰剂相比,大出血和危及生命的出血明显增加,但效益显然超过危险,治疗1000例患者7天可预防17例死亡、再梗或卒中,其代价是1例危及生命的出血和2例大出血。EXTRACT研究亦表明,LMWH的临床净效益显著超过UFH。但在PCI术中,目前临床上尚且普遍使用UFH。

    问题5:PCI中是否可以常规应用LMWH?

    哈尔滨医科大学附属四院的李学奇教授与大家分享了LMWH在PCI中应用的经验。国外进行的ANGIOFRAX研究表明,在UA或NQWMI急性期使用速碧林,患者可以安全地进行冠状动脉造影,行或不行PCI。在国内也进行了速碧林在PCI中应用的相关研究,结果显示在心绞痛、AMI和陈旧性MI的PCI过程中应用速碧林,与UFH相比,PCI成功率相似,且不增加PCI术后30天死亡、AMI、心绞痛复发等心血管事件发生率,还可能降低出血事件发生。
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    研究证实,速碧林可以在PCI过程中替代UFH抗凝。在AMI患者的急诊PCI过程中速碧林亦可替代UFH,并且降低出血并发症的发生。而且LMWH较UFH使用方便,可以根据体重调整剂量,抗凝效果更确切,术后可直接拔除动脉鞘管,减轻患者痛苦和卧床时间。

    表1 VTE的常见危险因素

    ●手术/创伤(严重或下肢)●慢性疾病

    ●卧床/瘫痪●肥胖

    ●既往VTE●吸烟

    ●老年●静脉曲张

    ●怀孕/激素替代治疗(HRT)●中心静脉插管

    ●内科急症●血栓形成倾向, 百拇医药