新材料拓宽药物释放研究领域
相对于传统给药方式来说，药物控制释放有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可减轻患者多次用药的痛苦，对于临床用药具有重大意义。近十年来，随着各种科学技术的发展，药物控制释放研究呈现出极为迅猛的发展势头，且已成为国际范围内药学研究的最热门领域之一。特别是随着材料学的进展，出现了多种药物控制新剂型，为药物释放研究开拓了新领域。
■高分子包囊材料更趋安全
高分子包囊一直是药物控制释放领域中研究最为活跃的一个体系。由最初的以硅橡胶作为包裹材料包裹利多卡因，到把PLA(聚乳酸)用作长效缓释制剂载体，微囊研究逐步进入生物降解型高分子材料阶段，也更趋于安全性。
近年来，随着可生物降解高分子的迅猛发展，以PLA和PLGA(乳酸与乙交酯共聚物)为主要载体的微包囊和纳米包囊的研究得到了广泛而深入地开展。国外研究人员用消旋聚乳酸(PDLLA)包裹14C标记的沙伏塞平(14C-savoxepine)制成0.8微米的微球制剂，通过肌肉注射、静脉注射观察药物在小鼠体内的分布和清除时间。他们肌肉注射未包裹的药物在1天内被清除掉50%，而药物微球在注射后第5天仍保留50%，血液中
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14C在一周内维持在较恒定水平，证实聚合物微球制剂具有明显的缓释作用。
与其它药物释放体系相比，包囊增加了药物与基体材料之间相互作用力，因而更为稳定可靠，易于药物贮存。而且，由于包囊具有很大的比表面积，也增加了药物的有效性。高分子包裹还包括可屏蔽药物的刺激性气味，延长药物的活性，控制药物释放剂量，提高药物的疗效，大大减少服药次数，并且可以降低药物的成本，拓宽给药途径等。但是，高分子包囊也存在着药物控制释放的重复率低、药物突释等问题，而且，在制备过程中，粒子有可能发生凝聚及破裂。
■水凝胶实现智能化释药
凝胶因其具有很高的吸水性和很好的生物相容性而受到人们的关注。由于其具有随外部环境的改变而改变的结构特点，可有效控制药物释放的速度、时间及释放部位，因此被称为智能型药物释放体系。当受到环境变化刺激时这种凝胶就会随之响应，发生突变，呈现相转变行为，这种响应体现了凝胶的智能性。根据所受的刺激信号不同，可以将高分子凝胶分为不同类型的刺激响应性凝胶。
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pH值响应性凝胶 pH值响应性凝胶是体积能随环境的pH值和离子强度变化的高分子凝胶。这类凝胶大分子网络中具有离子解离基团，其网络结构和电荷密度能随介质pH值变化，并对凝胶的渗透压产生影响；另一方面，离子强度的变化也会引起体积变化。
轻度交联的甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸N,N-二甲基胺乙酯(DMA)的共聚物都属于pH值响应性凝胶。天津大学的研究人员发现，由于星型嵌段共聚物和交联聚丙烯酸之间有配合物形成和解离，使得高pH值条件下，该水凝胶的溶胀度和溶胀速率(曲线斜率)要大于低pH值或高离子强度的水凝胶。以甲壳素和壳聚糖为基础的智能水凝胶的溶胀随pH值的变化则与上述例子相反。利用戊二醛使壳聚糖(CS)上的氨基交联，再和聚丙二醇聚醚(PE)形成半互穿聚合物网络。由于网络中氢键的形成和解离，从而使此凝胶网络的溶胀行为对pH值敏感。其溶胀度可由壳聚糖乙酸溶液浓度、交联密度及网络组成等反应参数来控制。
化学物质响应性凝胶 这些凝胶的溶胀行为会因特定化学物质(如糖类)的刺激而发生突变。胰岛素水凝胶释放体系对血糖浓度响应，其响应性借助于多价羟基与硼酸基的可逆键合。硼酸与聚乙烯醇(PVA)的顺式二醇键合，形成结构紧密的高分子配合物。当葡萄糖分子渗入时，苯基硼酸和PVA间的配位键被葡萄糖取代，上述大分子间的键解离，溶胀度增大。因此，这种高分子配合物作为胰岛素的载体负形成半透膜包覆药物控制释放体系。系统中聚合物配合物的形成、平衡与解离随葡萄糖浓度而变化。
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温敏性凝胶 温敏性凝胶大分子链的构象能响应温度而变化，发生形变(溶胀和收缩)，分为高温收缩型凝胶和低温收缩型凝胶。国外学者研究发现，交联聚丙烯酰胺类水凝胶聚合物与水之间相互作用参数(c值)与温度的关系，即在3～10°C，c值均在0.5左右，此阶段凝胶的吸水性主要与氢键作用有关，与烷基取代基的构型和大小无关。随着温度升高，聚N，N-二乙基丙烯酰胺(PDEAAm)及聚异丙基丙烯酰胺(PIPAAM)的c值分别在25°C、33°C时发生了突变，出现了转折点，此时凝胶的溶胀度发生突变。
光敏性凝胶 光敏性凝胶是光辐照(光刺激)时发生体积相转变的凝胶。将光敏性分子引到聚合物分子链上，可得到光刺激响应聚合物凝胶。光辐照后有两种情况。紫外光辐照时，凝胶网络中的光敏感基团发生光异构化、光解离，因基团构象和偶极矩变化而使凝胶溶胀。含无色三苯基甲烷氰基的聚异丙基丙烯酰胺凝胶的溶胀体积变化和温度关系研究表明，无紫外线辐射时，该凝胶在30°C出现连续的体积变化，若在32°C对凝胶进行交替紫外辐照与去辐照，凝胶发生不连续的溶胀-收缩，其作用类似于开关的功能。光响应凝胶能反复进行溶胀-收缩，可用作光能转变为机械能的执行元件和流量控制阀等。
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另外，人们还利用凝胶的特性添加不同的元素，研制了磁场响应性凝胶和响应内部刺激的凝胶，以实现不同的环境下实现释放药物智能化。
■脂质体药物释放体系面临消毒难题
脂质体药物控制释放体系独特的结构使其兼具有亲水性和疏水性，因此既能担载亲油性药物，也能担载亲水性药物，在临床试验中主要用于治疗肿瘤和细菌感染药物新剂型的研究。根据药物的性质，可将药物包裹在脂质体的不同部位。一般亲水性药物包裹在脂质体内部的水室中，疏水性药物包裹在构成膜的磷脂双层中。此外，一些药物还可以附着在膜的表面上。脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种剂型。目前，脂质体在许多疾病，特别是癌症治疗中显示了明显的优越性。
脂质体药物释放体系的局限性表现在，脂质体的酯键易水解，化学稳定性差。虽然通过脱水后，得到干燥的脂质体，稳定性可以大大提高，然而由于体内的凝聚造成药物的泄漏，使药物在到达患病部位前就被释放，造成疗效的下降。此种化学及物理的不稳定性成为限制脂质体广泛应用的主要原因。
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对于脂质体药物释放系统而言，合适的消毒方法也是一个主要的挑战。因为磷脂分子会被热分解，因此对于通常的消毒方法中的热、辐射或化学消毒剂都非常敏感。同时，这种体系还存在着载药量低、药物释放太快及可储存性差等缺点。因此，要使脂质体成为一种理想的药物载体以广泛地在临床上应用，还需进一步的研究。
■胶束独具增溶优势
胶束是由一种同时具有亲水链和疏水链的两亲性聚合物分子链有序排列而形成，当聚合物在水中的浓度超过一定值时，其疏水端就自动聚集在一起，形成一个近似球形的结构，这个浓度就是临界胶束浓度(CMC)。
胶束的一个重要性质就是它的增溶作用，它能增加油溶性药物在水中的溶解能力，因而成为输送油溶性药物的一个重要载体。同其它的载体相比，它具有自身的许多优点：可以增加药物的生物利用程度，降低毒副作用；延长了药物在体内血液中的循环时间，在更长的时间范围内维持了血液所需的药物浓度；由于胶束的尺寸大多在5～100纳米左右，大大降低了被网状内皮组织吞噬的机会。
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但是，由于胶束的载药量低，而且胶束的CMC都在毫摩尔/升范围内，在人体血液环境体系中，很容易造成胶束解离，导致药物泄漏，从而失去了原有的作用，甚至可能产生毒性反应。
■电纺丝超细纤维体系初露端倪
电纺丝超细纤维体系是药物控制释放领域中一个全新的剂型，尽管近两年才刚刚发展起来，但已引起广泛的关注。目前的电纺丝超细纤维体系药物控制释放剂型基本上都存在着载药量低、药物突释等问题，是药物控制释放技术发展中的一个瓶颈。
最近，沈阳师范大学的研究人员利用电纺丝技术，通过调节聚合物与药物之间的相容性，在对脂肪族聚酯进行电纺丝的同时，实现了对药物的担载，并且其药物控制释放实验显示出零级释放动力学。该研究使电纺丝超细纤维体系药物控制释放技术有了一个突破性的进展。研究人员认为，这种制备技术简单，成本低廉。应该说电纺丝超细纤维药物控制释放体系一经问世，就已经显示出无穷的发展潜力。
目前，药物控制释放的研究还不十分成熟，仍然普遍存在着载药量低、载药种类少、药物控制释放速度还不能完全掌控等缺点，且距临床给药还有相当一段距离。因此，在药物控制释放领域还有巨大的研究和发展空间，相信未来的发展前景会越来越好。
□曾敬 赵桂贞 段纪东, 百拇医药(曾敬；赵桂贞；段纪东)
■高分子包囊材料更趋安全
高分子包囊一直是药物控制释放领域中研究最为活跃的一个体系。由最初的以硅橡胶作为包裹材料包裹利多卡因，到把PLA(聚乳酸)用作长效缓释制剂载体，微囊研究逐步进入生物降解型高分子材料阶段，也更趋于安全性。
近年来，随着可生物降解高分子的迅猛发展，以PLA和PLGA(乳酸与乙交酯共聚物)为主要载体的微包囊和纳米包囊的研究得到了广泛而深入地开展。国外研究人员用消旋聚乳酸(PDLLA)包裹14C标记的沙伏塞平(14C-savoxepine)制成0.8微米的微球制剂，通过肌肉注射、静脉注射观察药物在小鼠体内的分布和清除时间。他们肌肉注射未包裹的药物在1天内被清除掉50%，而药物微球在注射后第5天仍保留50%，血液中
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14C在一周内维持在较恒定水平，证实聚合物微球制剂具有明显的缓释作用。
与其它药物释放体系相比，包囊增加了药物与基体材料之间相互作用力，因而更为稳定可靠，易于药物贮存。而且，由于包囊具有很大的比表面积，也增加了药物的有效性。高分子包裹还包括可屏蔽药物的刺激性气味，延长药物的活性，控制药物释放剂量，提高药物的疗效，大大减少服药次数，并且可以降低药物的成本，拓宽给药途径等。但是，高分子包囊也存在着药物控制释放的重复率低、药物突释等问题，而且，在制备过程中，粒子有可能发生凝聚及破裂。
■水凝胶实现智能化释药
凝胶因其具有很高的吸水性和很好的生物相容性而受到人们的关注。由于其具有随外部环境的改变而改变的结构特点，可有效控制药物释放的速度、时间及释放部位，因此被称为智能型药物释放体系。当受到环境变化刺激时这种凝胶就会随之响应，发生突变，呈现相转变行为，这种响应体现了凝胶的智能性。根据所受的刺激信号不同，可以将高分子凝胶分为不同类型的刺激响应性凝胶。
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pH值响应性凝胶 pH值响应性凝胶是体积能随环境的pH值和离子强度变化的高分子凝胶。这类凝胶大分子网络中具有离子解离基团，其网络结构和电荷密度能随介质pH值变化，并对凝胶的渗透压产生影响；另一方面，离子强度的变化也会引起体积变化。
轻度交联的甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸N,N-二甲基胺乙酯(DMA)的共聚物都属于pH值响应性凝胶。天津大学的研究人员发现，由于星型嵌段共聚物和交联聚丙烯酸之间有配合物形成和解离，使得高pH值条件下，该水凝胶的溶胀度和溶胀速率(曲线斜率)要大于低pH值或高离子强度的水凝胶。以甲壳素和壳聚糖为基础的智能水凝胶的溶胀随pH值的变化则与上述例子相反。利用戊二醛使壳聚糖(CS)上的氨基交联，再和聚丙二醇聚醚(PE)形成半互穿聚合物网络。由于网络中氢键的形成和解离，从而使此凝胶网络的溶胀行为对pH值敏感。其溶胀度可由壳聚糖乙酸溶液浓度、交联密度及网络组成等反应参数来控制。
化学物质响应性凝胶 这些凝胶的溶胀行为会因特定化学物质(如糖类)的刺激而发生突变。胰岛素水凝胶释放体系对血糖浓度响应，其响应性借助于多价羟基与硼酸基的可逆键合。硼酸与聚乙烯醇(PVA)的顺式二醇键合，形成结构紧密的高分子配合物。当葡萄糖分子渗入时，苯基硼酸和PVA间的配位键被葡萄糖取代，上述大分子间的键解离，溶胀度增大。因此，这种高分子配合物作为胰岛素的载体负形成半透膜包覆药物控制释放体系。系统中聚合物配合物的形成、平衡与解离随葡萄糖浓度而变化。
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温敏性凝胶 温敏性凝胶大分子链的构象能响应温度而变化，发生形变(溶胀和收缩)，分为高温收缩型凝胶和低温收缩型凝胶。国外学者研究发现，交联聚丙烯酰胺类水凝胶聚合物与水之间相互作用参数(c值)与温度的关系，即在3～10°C，c值均在0.5左右，此阶段凝胶的吸水性主要与氢键作用有关，与烷基取代基的构型和大小无关。随着温度升高，聚N，N-二乙基丙烯酰胺(PDEAAm)及聚异丙基丙烯酰胺(PIPAAM)的c值分别在25°C、33°C时发生了突变，出现了转折点，此时凝胶的溶胀度发生突变。
光敏性凝胶 光敏性凝胶是光辐照(光刺激)时发生体积相转变的凝胶。将光敏性分子引到聚合物分子链上，可得到光刺激响应聚合物凝胶。光辐照后有两种情况。紫外光辐照时，凝胶网络中的光敏感基团发生光异构化、光解离，因基团构象和偶极矩变化而使凝胶溶胀。含无色三苯基甲烷氰基的聚异丙基丙烯酰胺凝胶的溶胀体积变化和温度关系研究表明，无紫外线辐射时，该凝胶在30°C出现连续的体积变化，若在32°C对凝胶进行交替紫外辐照与去辐照，凝胶发生不连续的溶胀-收缩，其作用类似于开关的功能。光响应凝胶能反复进行溶胀-收缩，可用作光能转变为机械能的执行元件和流量控制阀等。
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另外，人们还利用凝胶的特性添加不同的元素，研制了磁场响应性凝胶和响应内部刺激的凝胶，以实现不同的环境下实现释放药物智能化。
■脂质体药物释放体系面临消毒难题
脂质体药物控制释放体系独特的结构使其兼具有亲水性和疏水性，因此既能担载亲油性药物，也能担载亲水性药物，在临床试验中主要用于治疗肿瘤和细菌感染药物新剂型的研究。根据药物的性质，可将药物包裹在脂质体的不同部位。一般亲水性药物包裹在脂质体内部的水室中，疏水性药物包裹在构成膜的磷脂双层中。此外，一些药物还可以附着在膜的表面上。脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种剂型。目前，脂质体在许多疾病，特别是癌症治疗中显示了明显的优越性。
脂质体药物释放体系的局限性表现在，脂质体的酯键易水解，化学稳定性差。虽然通过脱水后，得到干燥的脂质体，稳定性可以大大提高，然而由于体内的凝聚造成药物的泄漏，使药物在到达患病部位前就被释放，造成疗效的下降。此种化学及物理的不稳定性成为限制脂质体广泛应用的主要原因。
, http://www.100md.com
对于脂质体药物释放系统而言，合适的消毒方法也是一个主要的挑战。因为磷脂分子会被热分解，因此对于通常的消毒方法中的热、辐射或化学消毒剂都非常敏感。同时，这种体系还存在着载药量低、药物释放太快及可储存性差等缺点。因此，要使脂质体成为一种理想的药物载体以广泛地在临床上应用，还需进一步的研究。
■胶束独具增溶优势
胶束是由一种同时具有亲水链和疏水链的两亲性聚合物分子链有序排列而形成，当聚合物在水中的浓度超过一定值时，其疏水端就自动聚集在一起，形成一个近似球形的结构，这个浓度就是临界胶束浓度(CMC)。
胶束的一个重要性质就是它的增溶作用，它能增加油溶性药物在水中的溶解能力，因而成为输送油溶性药物的一个重要载体。同其它的载体相比，它具有自身的许多优点：可以增加药物的生物利用程度，降低毒副作用；延长了药物在体内血液中的循环时间，在更长的时间范围内维持了血液所需的药物浓度；由于胶束的尺寸大多在5～100纳米左右，大大降低了被网状内皮组织吞噬的机会。
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但是，由于胶束的载药量低，而且胶束的CMC都在毫摩尔/升范围内，在人体血液环境体系中，很容易造成胶束解离，导致药物泄漏，从而失去了原有的作用，甚至可能产生毒性反应。
■电纺丝超细纤维体系初露端倪
电纺丝超细纤维体系是药物控制释放领域中一个全新的剂型，尽管近两年才刚刚发展起来，但已引起广泛的关注。目前的电纺丝超细纤维体系药物控制释放剂型基本上都存在着载药量低、药物突释等问题，是药物控制释放技术发展中的一个瓶颈。
最近，沈阳师范大学的研究人员利用电纺丝技术，通过调节聚合物与药物之间的相容性，在对脂肪族聚酯进行电纺丝的同时，实现了对药物的担载，并且其药物控制释放实验显示出零级释放动力学。该研究使电纺丝超细纤维体系药物控制释放技术有了一个突破性的进展。研究人员认为，这种制备技术简单，成本低廉。应该说电纺丝超细纤维药物控制释放体系一经问世，就已经显示出无穷的发展潜力。
目前，药物控制释放的研究还不十分成熟，仍然普遍存在着载药量低、载药种类少、药物控制释放速度还不能完全掌控等缺点，且距临床给药还有相当一段距离。因此，在药物控制释放领域还有巨大的研究和发展空间，相信未来的发展前景会越来越好。
□曾敬 赵桂贞 段纪东, 百拇医药(曾敬；赵桂贞；段纪东)