血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗充血性心力衰竭中醛固酮的变化
【摘要】 目的 观察缬沙坦、苯那普利和2者合用对心力衰竭患者血浆醛固酮的影响及疗效。 方法 将60例心力衰竭患者分为3组，分别为口服缬沙坦组(valsartan，80mg.d)、苯那普利组(benazepril，10mg.d)和缬沙坦(80mg.d)与苯那普利(10mg.d)联合治疗组，均治疗4周。用放射免疫方法测定血浆醛固酮的变化。 结果 缬沙坦组醛固酮水平治疗后较治疗前显著下降(P<0.01)，苯那普利组治疗前后无明显变化(P>0.05)，联合治疗组治疗后较治疗前显著下降(P<0.01)。 结论 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)或ARB与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)合用对醛固酮的抑制作用强于ACEI。
【关键词】 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;血管紧张素转换酶抑制剂;心力衰竭;放射免疫技术;醛固酮
The changes of aldosterone in the treatment of congestive heart failure by angiotensinⅡreceptor blockers
MA Jingtao，LIUYalin，LI Xingtao.
Department of Cardiology，The Fourth Hospital of Hebei Medical University，Hebei，Shijiazhuang050011
【Abstract】 Objective To investigate the changes of aldosterone in the treatment of congestive heart failure by only valsartan，only benazepril，and valsartan combined with benazepril.Methods Sixty patients were divided into three groups and were treated for4weeks:(1)Valsartan80mg.d;(2)Benazepril10mg.d;(3)Valsartan80mg.d and Benazepril10mg.d.The venous blood samples were obtained before and4weeks after the treatment.Aldosterone levels were measured by radioimmunity technique.Results The aldosterone levels in valsartan group decreased significantly after treatment(P<0.01).There was no significant difference in aldosterone levels in benazepril group before and after treatment(P>0.05).The aldosterone levels in combined treatment group decreased significantly after treatment(P<0.01).Conclusion The inhibitory effect of angiotensinⅡreceptor blockers(ARB)or combined application of ARB with angiotensin coverting enzemy inhibitor(ACEI)on the levels of aldosterone was greater than that of ACEI.
【Key words】 angiotensinⅡreceptor blockers;angiotensin coverting enzyme inhibitor;congestive heart failure;radioimmunity technique;aldosterone
心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的发病机制与Starling机制、神经激素系统激活、心肌细胞及间质重构、细胞凋亡等共同参与有关。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angio-tensin system，RAS)的影响至关重要。近几年的研究结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin coverting enzyme inhibitor，ACEI)作为传统治疗CHF的药物，其作用是通过抑制血管紧张素转换酶(angiotensin coverting enzyme，ACE)的活性，来减少血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)生成，从而降低患者的发病率和死亡率，改善患者的预后。但长期应用会发生“醛固酮逃逸”，ACEI的有效作用会减弱[1] 。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angio-tensinⅡreceptor blockers，ARB)可以阻断AngⅡ与受体的结合，抑制AngⅡ发挥生物学作用来治疗心力衰竭，理论上应该较ACEI更直接、更完全。本研究通过对充血性心力衰竭患者分别用ARB、ACEI及ARB和ACEI联合治疗，利用放射免疫学方法测定血浆中醛固酮(aldosterone，ALD)的浓度水平，观察各自治疗 前后心功能的改变，探讨如何合理使用ARB及ACEI治疗CHF。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2001年5月至2003年1月，选取冠心病合并充血性心力衰竭住院患者60例，按照临床诊断标准NYHA(美国心脏病协会)分级达Ⅲ级、Ⅳ级者，根据美国Framinham标准并参照以下标准排除，排除标准:(1)心肌梗死病史小于3个月;(2)不稳定心绞痛或严重双侧肾动脉狭窄患者;(3)血肌酐浓度≥265μmol.L;(4)血压≤90.60mm Hg。按随机分组原则将60例患者分为3组(按患者入院前后编号，使用随机号方法):在常规治疗的基础上，如洋地黄、利尿剂，分别对3组患者给予治疗，缬沙坦组:口服缬沙坦80mg.d，苯那普利组:口服苯那普利10mg.d，联合治疗组口服缬沙坦80mg.d与苯那普利10mg.d，均治疗4周。
1.2 方法 (1)标本采集:测定ALD水平于晨7:00～8:00，患者空腹、立位，取肘静脉血后立即注入放在冰水浴中冷却的酶抑制剂抗凝管中，离心后并于低温冰箱中保存。(2)观察指标:①治疗前后血浆ALD水平变化。②治疗前后左室射血分数(LVEF)变化。(3)检测方法:血浆ALD测定，采用放射免疫学方法，试剂来源于北京北方生物技术研究所。①按样本采集要求取静脉血;②配制ALD标准品，浓度分别为0、0.0625、0.125、0.25、0.5、1.0与2.0mg.ml，标号为S 0 、S 1 ～S 6 ;③取试管若干，编号后按顺序分别加入蒸馏水、S 0 、S 1 ～S 6 及待测样品100μl，加样前所有试剂包括待测样品应平衡至室温;④在每支试管中分别顺序加入125 I-ALD100μl、抗ALD抗体100μl，摇匀，4℃放置过夜;⑤加入免疫分离剂500μl，摇匀，室温放置15min测总衰变时间，1500g的离心力下离心15min，吸弃上清，测各管沉淀放射性计数率;⑥计算机处理结果，得出样品的ALD浓度。
1.3 统计学方法 所用实验数据采用SPSS10.0软件处理，计量资料以ˉx±s表示，各组每一指标治疗前后比较使用配对t检验，各指标3组间差值的比较使用单因素方差分析，对差异有显著性的进一步使用Scheff法进行两两比较，显著性检验水准取双侧，计数资料采用χ 2 检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 ALD水平变化 缬沙坦组治疗后较治疗前显著下降(P<0.01)，苯那普利组治疗前后无明显变化(P>0.05)，联合治疗组治疗后较治疗前显著下降(P<0.01)。3组间变化比较，缬沙坦组和联合治疗组较苯那普利组，均显著下降(P<0.01)，缬沙坦组与联合治疗组之间差异无显著性(P>0.05)。见表1。
表1 3组间ALD水平变化的比较(略)
注:与治疗前相比， * P<0.01;与苯那普利组相比， △ P<0.01
2.2 左室射血分数变化 缬沙坦组、苯那普利组及联合治疗组治疗后明显提高(P<0.05)，3组间差异无显著性。见表2。
表2 治疗前后左室射血分数变化的比较 (略)
注:与治疗前相比， * P<0.05
3 讨论
作为一种神经内分泌拮抗剂，ARB可以有效地抑制CHF患者的神经内分泌激活，如减少钠水重吸收，降低外周血管阻力等[1] ，患者的临床症状及心功能指标因此得到明显改善。
3.1 ARB和ACEI对CHF患者的ALD拮抗作用 ALD的激活是神经内分泌激活的重要组成部分。它的生成主要是两方面[2] 。一方面，由于肾素的分泌增加，血管紧张素原先转化为血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ通过血管紧张素转换酶的作用转变成AngⅡ，AngⅡ作用于肾上腺皮质球状带AT 1 受体，分泌ALD;另一方面，一些研究表明[2] ，在严重CHF的患者，血浆内皮素-1(ET-1)水平异常升高，ET-1在肾上腺皮质表达增多，作用于内皮素A型、B型受体，直接刺激ALD的分泌。ALD的生理作用，包括经典途径和非经典途径，经典途径即ALD作用于盐皮 质激素受体，促进水钠重吸收，血容量增加，刺激血管收缩，外周血管阻力增大，血压升高，心脏后负荷增加;非经典途径即ALD作用于位于肌成纤维细胞的非经典盐皮质激素受体，导致胶原合成增加，心肌细胞肥大、纤维化，心肌顺应性下降，舒张功能受损。有研究表明[3] ，ALD水平与死亡率正相关，由此可以看出，ALD在CHF中扮演了一个非常重要的角色。
本研究发现，联合治疗组、缬沙坦组治疗前后ALD水平明显降低，统计学差异显著，而苯那普利组治疗前后无明显差别。缬沙坦组治疗前后ALD水平明显降低，是因为缬沙坦和AngⅡ受体竞争性结合，抑制了AngⅡ与受体结合产生ALD的作用，因而ALD水平降低。联合治疗组治疗前后ALD水平明显降低，也是因为ACEI抑制了AngⅡ的生成，血浆中AngⅡ水平下降;另一方面，缬沙坦与AT 1 受体结合，抑制ALD的分泌。并且，在试验中，联合应用ACEI和缬沙坦比单用ACEI，血浆ALD水平下降明显[4] 。而苯那普利治疗前后ALD水平无明显差异，可能是因为某些患者发生了ALD逃逸。ACEI治疗CHF患者，短期内会出现ALD的水平下降，伴随着临床症状、血液动力学指标的好转，包括血压下降、浮肿消退。但随着治疗时间的延长，一部分患者会出现血浆ALD水平的再次升高，这种现象称为“醛固酮逃逸现象”(aldosterone escape phenomenon)。醛固酮逃逸，一方面是由于ACE被抑制后，经由ACE以外的其它途径生成的AngⅡ合成增多，因此ALD分泌增多，另外，一些患者的ET-1分泌增多，直接刺激内皮素A型和B型受体，分泌ALD。很多作者报道了这种现象，但具体发生比率不尽相同。Cicoira等[5] 报道，醛固酮逃逸现象为10%，Lee等[6] 报道为13.5%。ARB竞争性抑制AngⅡ受体，其抑制ALD作用强于ACEI，Xiu等[7] 在CHF大鼠的研究中发现，依那普利(enalapril)能显著抑制肠系膜动脉中的ALD水平，但不能显著降低心肌中ALD水平，而氯沙坦(losar-tan)能显著降低心肌中ALD水平，同时也能降低肠系膜动脉中的ALD，说明ARB对ALD的抑制作用强于ACEI。
3.2 ARB和ACEI对CHF患者心功能的改善各有优势 ARB和ACEI在神经内分泌水平对CHF发挥有利作用，改善心力衰竭患者的血液动力学状态，缓解临床症状，降低CHF的远期死亡率，提高生存质量，并对心功能的恢复起到一定的作用。可以推断，两种药物对CHF均有不同程度的心功能改善作用。Willenheimer等[8] 在依那普利和缬沙坦对照研究中发现，二者均能改善患者的心功能及提高运动能力，也验证了上述观点。
本研究显示，苯那普利组、缬沙坦组及联合治疗组治疗CHF前后LVEF均提高，且差异有显著性，心功能分级也明显好转，但3组间的LVEF变化差异无显著性。可能与以下因素有关:从作用机制上，ARB和ACEI各有特点，ACEI可以抑制缓激肽降解，发挥利尿、扩血管作用，但ACEI在ACE水平抑制AngⅡ的产生，阻断不完全，且长期治疗部分患者可发生醛固酮逃逸，影响治疗效果;ARB与AT 1 受体竞争性结合，阻断AngⅡ水平较ACE更彻底，不发生醛固酮逃逸，但不影响缓激肽代谢。单独应用ARB，AngⅡ水平升高，高浓度的AngⅡ与AT 2 受体结合，可以起到改善心功能的作用，两者合用后，AngⅡ水平无明显变化，取消了ARB通过AT 2 受体所带来的益处。在Val-HeFT试验中，联合治疗组表现出比缬沙坦组更好的治疗效果。另外，本研究样本量小，也是可能原因之一。
在充血性心力衰竭的发病机制中，ALD水平与其治疗效果关系密切。ARB和ACEI通过影响循环和局部ALD的水平，缓解临床症状，二者合用或单独使用时，ALD水平有不同的改变，但均能明显改善患者的临床症状和射血分数，说明两类药物通过不同环节影响ALD的产生和代谢，从而改善CHF患者的心功能。这为联合应用ARB和ACEI治疗心力衰竭提供了理论依据。
参考文献
1 Struthers AD.Aldosterone:cardiovascular assault.Am Heart J，2002，144:S2- 7.
2 Rossi GP，Cavallin M，Nussdorfer GG.The endothelin-aldosterone axis and cardiovascular diseases.J Cardiovasc Pharmacol，2001，38(Suppl2):S49-52.
3 The CONSENSUS Trial Study Group.Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure:results of the Cooperative North Scandinavian Enala-pril Study(CONSENSUS).N Engl J Med，1987，316:1429-1435.
4 Baruch L，Anand I，Cohen IS，et al.Augmented short-and long-term hemody-namic and hormonal effects of an angiotensin receptor blocker added to angio-tensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure.Vaso-dilator Heart Failure Trial(V-HeFT)Study Group.Circulation，1999，99:2658-2664.
5 Cicoira M，Zanolla L，Rossi A，et al.Failure of aldosterone suppression despite angiotensin-converting enzyme(ACE)inhibitor administration in chronic heart failure is associated with ACE DD genotype.J Am Coll Cardiol，2001，37:1808-1812.
6 Lee AF，MacFadyen RJ，Struthers AD.Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy:a longitudinal study.Eur J Heart Fail，1999，1:401-406.
7 Xiu JC，Wu P，Xu JP，et al.Effects of long-term enalapril and losartan therapy of heart failure on cardiovascular aldosterone.J Endocrinol Invest，2002，25:463-468.
8 Willenheimer R，Helmers C，Pantev E.Safety and efficacy of valsartan versus enalapril in heart failure patients.Int J Cardiol，2002，85:261-270.
作者单位:050011 石家庄市，河北医科大学第四医院心血管内科, http://www.100md.com(马景涛 刘亚林 李星涛)
【关键词】 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;血管紧张素转换酶抑制剂;心力衰竭;放射免疫技术;醛固酮
The changes of aldosterone in the treatment of congestive heart failure by angiotensinⅡreceptor blockers
MA Jingtao，LIUYalin，LI Xingtao.
Department of Cardiology，The Fourth Hospital of Hebei Medical University，Hebei，Shijiazhuang050011
【Abstract】 Objective To investigate the changes of aldosterone in the treatment of congestive heart failure by only valsartan，only benazepril，and valsartan combined with benazepril.Methods Sixty patients were divided into three groups and were treated for4weeks:(1)Valsartan80mg.d;(2)Benazepril10mg.d;(3)Valsartan80mg.d and Benazepril10mg.d.The venous blood samples were obtained before and4weeks after the treatment.Aldosterone levels were measured by radioimmunity technique.Results The aldosterone levels in valsartan group decreased significantly after treatment(P<0.01).There was no significant difference in aldosterone levels in benazepril group before and after treatment(P>0.05).The aldosterone levels in combined treatment group decreased significantly after treatment(P<0.01).Conclusion The inhibitory effect of angiotensinⅡreceptor blockers(ARB)or combined application of ARB with angiotensin coverting enzemy inhibitor(ACEI)on the levels of aldosterone was greater than that of ACEI.
【Key words】 angiotensinⅡreceptor blockers;angiotensin coverting enzyme inhibitor;congestive heart failure;radioimmunity technique;aldosterone
心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的发病机制与Starling机制、神经激素系统激活、心肌细胞及间质重构、细胞凋亡等共同参与有关。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angio-tensin system，RAS)的影响至关重要。近几年的研究结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin coverting enzyme inhibitor，ACEI)作为传统治疗CHF的药物，其作用是通过抑制血管紧张素转换酶(angiotensin coverting enzyme，ACE)的活性，来减少血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)生成，从而降低患者的发病率和死亡率，改善患者的预后。但长期应用会发生“醛固酮逃逸”，ACEI的有效作用会减弱[1] 。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angio-tensinⅡreceptor blockers，ARB)可以阻断AngⅡ与受体的结合，抑制AngⅡ发挥生物学作用来治疗心力衰竭，理论上应该较ACEI更直接、更完全。本研究通过对充血性心力衰竭患者分别用ARB、ACEI及ARB和ACEI联合治疗，利用放射免疫学方法测定血浆中醛固酮(aldosterone，ALD)的浓度水平，观察各自治疗 前后心功能的改变，探讨如何合理使用ARB及ACEI治疗CHF。
1 资料与方法
1.1 一般资料 自2001年5月至2003年1月，选取冠心病合并充血性心力衰竭住院患者60例，按照临床诊断标准NYHA(美国心脏病协会)分级达Ⅲ级、Ⅳ级者，根据美国Framinham标准并参照以下标准排除，排除标准:(1)心肌梗死病史小于3个月;(2)不稳定心绞痛或严重双侧肾动脉狭窄患者;(3)血肌酐浓度≥265μmol.L;(4)血压≤90.60mm Hg。按随机分组原则将60例患者分为3组(按患者入院前后编号，使用随机号方法):在常规治疗的基础上，如洋地黄、利尿剂，分别对3组患者给予治疗，缬沙坦组:口服缬沙坦80mg.d，苯那普利组:口服苯那普利10mg.d，联合治疗组口服缬沙坦80mg.d与苯那普利10mg.d，均治疗4周。
1.2 方法 (1)标本采集:测定ALD水平于晨7:00～8:00，患者空腹、立位，取肘静脉血后立即注入放在冰水浴中冷却的酶抑制剂抗凝管中，离心后并于低温冰箱中保存。(2)观察指标:①治疗前后血浆ALD水平变化。②治疗前后左室射血分数(LVEF)变化。(3)检测方法:血浆ALD测定，采用放射免疫学方法，试剂来源于北京北方生物技术研究所。①按样本采集要求取静脉血;②配制ALD标准品，浓度分别为0、0.0625、0.125、0.25、0.5、1.0与2.0mg.ml，标号为S 0 、S 1 ～S 6 ;③取试管若干，编号后按顺序分别加入蒸馏水、S 0 、S 1 ～S 6 及待测样品100μl，加样前所有试剂包括待测样品应平衡至室温;④在每支试管中分别顺序加入125 I-ALD100μl、抗ALD抗体100μl，摇匀，4℃放置过夜;⑤加入免疫分离剂500μl，摇匀，室温放置15min测总衰变时间，1500g的离心力下离心15min，吸弃上清，测各管沉淀放射性计数率;⑥计算机处理结果，得出样品的ALD浓度。
1.3 统计学方法 所用实验数据采用SPSS10.0软件处理，计量资料以ˉx±s表示，各组每一指标治疗前后比较使用配对t检验，各指标3组间差值的比较使用单因素方差分析，对差异有显著性的进一步使用Scheff法进行两两比较，显著性检验水准取双侧，计数资料采用χ 2 检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 ALD水平变化 缬沙坦组治疗后较治疗前显著下降(P<0.01)，苯那普利组治疗前后无明显变化(P>0.05)，联合治疗组治疗后较治疗前显著下降(P<0.01)。3组间变化比较，缬沙坦组和联合治疗组较苯那普利组，均显著下降(P<0.01)，缬沙坦组与联合治疗组之间差异无显著性(P>0.05)。见表1。
表1 3组间ALD水平变化的比较(略)
注:与治疗前相比， * P<0.01;与苯那普利组相比， △ P<0.01
2.2 左室射血分数变化 缬沙坦组、苯那普利组及联合治疗组治疗后明显提高(P<0.05)，3组间差异无显著性。见表2。
表2 治疗前后左室射血分数变化的比较 (略)
注:与治疗前相比， * P<0.05
3 讨论
作为一种神经内分泌拮抗剂，ARB可以有效地抑制CHF患者的神经内分泌激活，如减少钠水重吸收，降低外周血管阻力等[1] ，患者的临床症状及心功能指标因此得到明显改善。
3.1 ARB和ACEI对CHF患者的ALD拮抗作用 ALD的激活是神经内分泌激活的重要组成部分。它的生成主要是两方面[2] 。一方面，由于肾素的分泌增加，血管紧张素原先转化为血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ通过血管紧张素转换酶的作用转变成AngⅡ，AngⅡ作用于肾上腺皮质球状带AT 1 受体，分泌ALD;另一方面，一些研究表明[2] ，在严重CHF的患者，血浆内皮素-1(ET-1)水平异常升高，ET-1在肾上腺皮质表达增多，作用于内皮素A型、B型受体，直接刺激ALD的分泌。ALD的生理作用，包括经典途径和非经典途径，经典途径即ALD作用于盐皮 质激素受体，促进水钠重吸收，血容量增加，刺激血管收缩，外周血管阻力增大，血压升高，心脏后负荷增加;非经典途径即ALD作用于位于肌成纤维细胞的非经典盐皮质激素受体，导致胶原合成增加，心肌细胞肥大、纤维化，心肌顺应性下降，舒张功能受损。有研究表明[3] ，ALD水平与死亡率正相关，由此可以看出，ALD在CHF中扮演了一个非常重要的角色。
本研究发现，联合治疗组、缬沙坦组治疗前后ALD水平明显降低，统计学差异显著，而苯那普利组治疗前后无明显差别。缬沙坦组治疗前后ALD水平明显降低，是因为缬沙坦和AngⅡ受体竞争性结合，抑制了AngⅡ与受体结合产生ALD的作用，因而ALD水平降低。联合治疗组治疗前后ALD水平明显降低，也是因为ACEI抑制了AngⅡ的生成，血浆中AngⅡ水平下降;另一方面，缬沙坦与AT 1 受体结合，抑制ALD的分泌。并且，在试验中，联合应用ACEI和缬沙坦比单用ACEI，血浆ALD水平下降明显[4] 。而苯那普利治疗前后ALD水平无明显差异，可能是因为某些患者发生了ALD逃逸。ACEI治疗CHF患者，短期内会出现ALD的水平下降，伴随着临床症状、血液动力学指标的好转，包括血压下降、浮肿消退。但随着治疗时间的延长，一部分患者会出现血浆ALD水平的再次升高，这种现象称为“醛固酮逃逸现象”(aldosterone escape phenomenon)。醛固酮逃逸，一方面是由于ACE被抑制后，经由ACE以外的其它途径生成的AngⅡ合成增多，因此ALD分泌增多，另外，一些患者的ET-1分泌增多，直接刺激内皮素A型和B型受体，分泌ALD。很多作者报道了这种现象，但具体发生比率不尽相同。Cicoira等[5] 报道，醛固酮逃逸现象为10%，Lee等[6] 报道为13.5%。ARB竞争性抑制AngⅡ受体，其抑制ALD作用强于ACEI，Xiu等[7] 在CHF大鼠的研究中发现，依那普利(enalapril)能显著抑制肠系膜动脉中的ALD水平，但不能显著降低心肌中ALD水平，而氯沙坦(losar-tan)能显著降低心肌中ALD水平，同时也能降低肠系膜动脉中的ALD，说明ARB对ALD的抑制作用强于ACEI。
3.2 ARB和ACEI对CHF患者心功能的改善各有优势 ARB和ACEI在神经内分泌水平对CHF发挥有利作用，改善心力衰竭患者的血液动力学状态，缓解临床症状，降低CHF的远期死亡率，提高生存质量，并对心功能的恢复起到一定的作用。可以推断，两种药物对CHF均有不同程度的心功能改善作用。Willenheimer等[8] 在依那普利和缬沙坦对照研究中发现，二者均能改善患者的心功能及提高运动能力，也验证了上述观点。
本研究显示，苯那普利组、缬沙坦组及联合治疗组治疗CHF前后LVEF均提高，且差异有显著性，心功能分级也明显好转，但3组间的LVEF变化差异无显著性。可能与以下因素有关:从作用机制上，ARB和ACEI各有特点，ACEI可以抑制缓激肽降解，发挥利尿、扩血管作用，但ACEI在ACE水平抑制AngⅡ的产生，阻断不完全，且长期治疗部分患者可发生醛固酮逃逸，影响治疗效果;ARB与AT 1 受体竞争性结合，阻断AngⅡ水平较ACE更彻底，不发生醛固酮逃逸，但不影响缓激肽代谢。单独应用ARB，AngⅡ水平升高，高浓度的AngⅡ与AT 2 受体结合，可以起到改善心功能的作用，两者合用后，AngⅡ水平无明显变化，取消了ARB通过AT 2 受体所带来的益处。在Val-HeFT试验中，联合治疗组表现出比缬沙坦组更好的治疗效果。另外，本研究样本量小，也是可能原因之一。
在充血性心力衰竭的发病机制中，ALD水平与其治疗效果关系密切。ARB和ACEI通过影响循环和局部ALD的水平，缓解临床症状，二者合用或单独使用时，ALD水平有不同的改变，但均能明显改善患者的临床症状和射血分数，说明两类药物通过不同环节影响ALD的产生和代谢，从而改善CHF患者的心功能。这为联合应用ARB和ACEI治疗心力衰竭提供了理论依据。
参考文献
1 Struthers AD.Aldosterone:cardiovascular assault.Am Heart J，2002，144:S2- 7.
2 Rossi GP，Cavallin M，Nussdorfer GG.The endothelin-aldosterone axis and cardiovascular diseases.J Cardiovasc Pharmacol，2001，38(Suppl2):S49-52.
3 The CONSENSUS Trial Study Group.Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure:results of the Cooperative North Scandinavian Enala-pril Study(CONSENSUS).N Engl J Med，1987，316:1429-1435.
4 Baruch L，Anand I，Cohen IS，et al.Augmented short-and long-term hemody-namic and hormonal effects of an angiotensin receptor blocker added to angio-tensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure.Vaso-dilator Heart Failure Trial(V-HeFT)Study Group.Circulation，1999，99:2658-2664.
5 Cicoira M，Zanolla L，Rossi A，et al.Failure of aldosterone suppression despite angiotensin-converting enzyme(ACE)inhibitor administration in chronic heart failure is associated with ACE DD genotype.J Am Coll Cardiol，2001，37:1808-1812.
6 Lee AF，MacFadyen RJ，Struthers AD.Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy:a longitudinal study.Eur J Heart Fail，1999，1:401-406.
7 Xiu JC，Wu P，Xu JP，et al.Effects of long-term enalapril and losartan therapy of heart failure on cardiovascular aldosterone.J Endocrinol Invest，2002，25:463-468.
8 Willenheimer R，Helmers C，Pantev E.Safety and efficacy of valsartan versus enalapril in heart failure patients.Int J Cardiol，2002，85:261-270.
作者单位:050011 石家庄市，河北医科大学第四医院心血管内科, http://www.100md.com(马景涛 刘亚林 李星涛)
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