pH值敏感型原位凝胶研究方兴未艾
由于pH值敏感型原位凝胶独特的胶凝机制及良好的缓控释药物的特性，该剂型受到广大药剂工作者的关注，此方面的研究方兴未艾。目前国内外尚无pH值敏感型原位凝胶上市，但国内已有多家研制单位申报此类制剂的临床研究，如氟康唑眼用即型凝胶、葛根素眼用即型凝胶等。随着越来越多新型高分子材料的涌现，胶凝机制等理论研究和实际应用研究的逐渐深入，pH值敏感型原位凝胶作为药物传递系统应用于临床将指日可待。
■多种聚合物可应用
醋酸纤维素酞酸酯 醋酸纤维素酞酸酯(CAP)是部分乙酰化的纤维素的酞酸酯，含乙酰基17%～26%，含酞酰基(C8H5O3)30%～36%。CAP可溶解于pH值6.0以上的缓冲液，通常作为肠溶包衣材料，也可用于原位凝胶。
将药物毛果芸香碱吸附于CAP胶粒表面，胶粒的平均粒径约0.3微米，这种胶体或类胶体在pH值5以上黏度较低。该体系缓冲容量很低，滴入结膜囊与泪液接触后，由于pH值升高至7.2~7.4，聚合物链的酸性基团被中和、吸水而膨胀，数秒钟内即可发生凝聚形成凝胶。所形成的高黏度含药储库不易被泪液消除，在眼表面滞留时间比滴眼液延长3.8倍，生物利用度增加两倍。
, 百拇医药
丙烯酸类聚合物 卡波姆属丙烯酸类聚合物，由丙烯酸与丙烯基蔗糖或烯基季戊四醇交联而成，后者兼作交联剂。它含大量羧基(约为56%～68%)，当pH值小于4时，羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，但不溶解，表现出很低的黏性。无机碱或有机碱可使羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，低浓度的卡波姆形成澄明溶液，在浓度较大时，分子链相互缠结而形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。pH值为6～12时，卡波姆形成的凝胶黏度最大。但由于形成稳定的凝胶所需酸性卡波姆的浓度较大，不易被中和且有刺激性，所以不适于单独用作原位凝胶的基质。减少卡波姆用量、改善原位胶凝能力的有效方法是引入另一种聚合物作为增黏剂或引入具有其它胶凝机制的组分。
国外学者考察了卡波姆(2%)和卡波姆(0.5%)/羟丙甲纤维素(1.5%)的药物溶液，发现两吡鞅溲卣骼嗨疲晕苄粤魈澹以趐H值为4.0时为低黏度的流体，在pH值7.4为时胶凝。释放度试验表明，两者均具有缓释作用。
含0.3%卡波姆(w/w)和14%泊洛沙姆407(w/w)的混合溶液在pH值为4.0和25℃条件下可自由流动，而在生理条件下，负电荷羧基间的静电排斥使卡波姆分子链伸展，增加了与暴露的泊洛沙姆PPO嵌段生成氢键的可能，水分子作为交联剂可促进卡波姆的羧基与泊洛沙姆的酯基形成氢键，二者产生协同胶凝作用，因而具有更适宜的凝胶强度。卡波姆/泊洛沙姆混合溶液的流变学行为不受所加药物盐酸毛果芸香碱的影响，比单独应用二者能更好的滞留药物，且可增加药物的生物利用度。
, 百拇医药
丙烯酸与单体的共聚体 丙烯酰胺/丙烯酸交联共聚物[P(AM-co-AA)]和线性聚烯丙基氯化铵(PAAC)可生成具有半互穿网络结构的pH值敏感型凝胶。网络结构中有共价键和离子键，共价键维持凝胶的三维立体结构，离子键使凝胶具有更强的机械强度和可逆的pH值刺激响应性。半互穿网络凝胶具有两亲性和可逆的pH值刺激响应性，调节PAAC的含量，溶胀/消溶胀转化pH值在大范围内变化。这种可逆而快速的凝胶开关特性使其在给药系统中具有广阔的应用前景。
壳聚糖及其衍生物 壳聚糖与其它高分子材料合用，具有良好的pH值敏感性。国外研究人员开发了一种壳聚糖-单油酸甘油酯(GMO)原位凝胶。这种系统为含3%(w/v)壳聚糖和3%(w/v)GMO的0.33M柠檬酸溶液，在生理pH值条件下形成原位凝胶。在Sorensen磷酸盐缓冲液(pH值为7.4)的体外释放试验表明，交联剂戊二醛的加入降低了释药速度、延长了释药时间，用载药微球代替游离药物可进一步延缓药物释放，药物从凝胶的释放遵从基质扩散控释机制。
, 百拇医药
壳聚糖中的碱性氨基可进行多功能基(氨基、羟基)化学反应和立体结构修饰，而这种化学修饰可改善聚合物的某些性能，如生物适应性、生物降解性、pH值敏感型原位胶凝性等。硫醇的引入可增强壳聚糖的黏膜黏附性、渗透性和原位胶凝性。现在已有三种不同的壳聚糖硫醇化衍生物：壳聚糖-2-巯基乙酸轭合物、壳聚糖一半胱氨酸轭合物、壳聚糖-2-亚氨硫醇轭合物。在生理pH值条件下，壳聚糖硫醇被氧化形成链内和链间二硫键，此原位交联过程使硫醇化聚合物的黏弹性发生改变，从而使胶凝形成原位凝胶。
SC/TPP/DS 采用湿相转化法或离子交联法，用多孔壳聚糖(CS)、三聚磷酸钠(TPP)和硫酸葡聚糖(DS)可以制备凝胶微球。CS/TPP/DS微球在强酸条件下抗水解，在酶环境中抗生物降解。平衡含水量(EWC)和水扩散系数(D)随介质pH值的增大而增大。在人工胃液(pH值为1.4)中，布洛芬在3小时内从CS/TPP/DS微球中释放缓慢，而更换为人工肠液(pH值为6.8)后，在6小时内药物几乎完全释放。由此可见，CS/TPP/DS凝胶微球可作为口服药物传递系统，用于传递疏水性药物至肠道，在胃中不会有损失。
, 百拇医药
■给药途径多样化
黏膜给药 黏膜给药包括眼部、鼻黏膜、阴道黏膜等部位给药。黏膜途径给药是pH值敏感型原位凝胶研究得较多、也较为深入的一种给药方式。
研究者用流变学方法研究了壳聚糖硫醇在体外的原位胶凝性质，发现在pH值为5.5条件下，壳聚糖硫醇中巯基数量明显减少，表明已形成二硫键。所形成凝胶弹性的增强程度与聚合物中巯基的总量显著相关，巯基数量越多，弹性系数G越大。壳聚糖硫醇化衍生物在5～6.8的pH值范围内原位胶凝，可以用于眼部、鼻腔和阴道的黏膜给药系统。 】诜?胃肠道pH值呈递增趋势，胃液pH值为1～3，十二指肠pH值为4～5，其余肠段pH值为6～8。对于在胃中不稳定的药物，利用胃肠道pH值的变化来开发肠道释放的剂型尤为重要。
聚乙烯醇与丙烯酸或甲基丙烯酸可形成共聚物，其凝胶具有pH值敏感性溶胀行为。载有胰岛素的凝胶在人工肠液(pH值为6.8)中释放药物，而在人工胃液(pH值为1.2)中不释放药物。到达小肠之前，载药凝胶在胃酸环境中对药物胰岛素具有保护作用。凝胶在大鼠体内的释药行为表明胰岛素口服给药对控制葡萄糖水平有效。
, 百拇医药
注射给药 某些pH值敏感型原位凝胶被注射于肌体组织后，可在pH值约7.4的体液环境中胶凝，形成药物贮库，缓慢持久释放药物。
研究人员在生物相容性共溶剂系统中制备聚甲基丙烯酸(PMA，15kDa)和聚乙二醇(PEG，20kDa)的水不溶性共聚物(IPC)的溶液，IPC溶液在生理pH值条件下可转变为凝胶。共溶剂N-甲基吡咯烷酮/乙醇/水的最佳比例为1∶1∶2，IPC的浓度宜在30%～60%(w/v)。研究表明，该体系可承载、保护大分子药物如蛋白质和低聚核苷酸，并控制其缓慢释放。
□朱海彦 杨凤霞
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原位凝胶又称即型凝胶，因体内外环境的不同可发生相转化。该体系在体外通常呈低黏性液体，给药后聚合物的分散状态或构象发生变化，立即在用药部位发生相转变，成为半固体的凝胶状态。原位凝胶分剂量准确、使用方便、患者的顺应性好，给药后与用药部位亲和力强、滞留时间长、释药缓慢，可提高药物的生物利用度。
原位凝胶按其胶凝机制分为温度敏感、pH值敏感、离子敏感等类型，其中pH值敏感型原位凝胶是利用体内外，pH值的不同而发生相转化。体液具有一定的缓冲容量，能够通过改变聚合物周围环境的pH值而诱发胶凝。此类体系的聚合物分子骨架中均含有大量的可解离基团，其胶凝行为是电荷间的排斥作用导致分子链伸展与相互缠结的结果。, 百拇医药(朱海彦；杨凤霞)
■多种聚合物可应用
醋酸纤维素酞酸酯 醋酸纤维素酞酸酯(CAP)是部分乙酰化的纤维素的酞酸酯，含乙酰基17%～26%，含酞酰基(C8H5O3)30%～36%。CAP可溶解于pH值6.0以上的缓冲液，通常作为肠溶包衣材料，也可用于原位凝胶。
将药物毛果芸香碱吸附于CAP胶粒表面，胶粒的平均粒径约0.3微米，这种胶体或类胶体在pH值5以上黏度较低。该体系缓冲容量很低，滴入结膜囊与泪液接触后，由于pH值升高至7.2~7.4，聚合物链的酸性基团被中和、吸水而膨胀，数秒钟内即可发生凝聚形成凝胶。所形成的高黏度含药储库不易被泪液消除，在眼表面滞留时间比滴眼液延长3.8倍，生物利用度增加两倍。
, 百拇医药
丙烯酸类聚合物 卡波姆属丙烯酸类聚合物，由丙烯酸与丙烯基蔗糖或烯基季戊四醇交联而成，后者兼作交联剂。它含大量羧基(约为56%～68%)，当pH值小于4时，羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，但不溶解，表现出很低的黏性。无机碱或有机碱可使羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，低浓度的卡波姆形成澄明溶液，在浓度较大时，分子链相互缠结而形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。pH值为6～12时，卡波姆形成的凝胶黏度最大。但由于形成稳定的凝胶所需酸性卡波姆的浓度较大，不易被中和且有刺激性，所以不适于单独用作原位凝胶的基质。减少卡波姆用量、改善原位胶凝能力的有效方法是引入另一种聚合物作为增黏剂或引入具有其它胶凝机制的组分。
国外学者考察了卡波姆(2%)和卡波姆(0.5%)/羟丙甲纤维素(1.5%)的药物溶液，发现两吡鞅溲卣骼嗨疲晕苄粤魈澹以趐H值为4.0时为低黏度的流体，在pH值7.4为时胶凝。释放度试验表明，两者均具有缓释作用。
含0.3%卡波姆(w/w)和14%泊洛沙姆407(w/w)的混合溶液在pH值为4.0和25℃条件下可自由流动，而在生理条件下，负电荷羧基间的静电排斥使卡波姆分子链伸展，增加了与暴露的泊洛沙姆PPO嵌段生成氢键的可能，水分子作为交联剂可促进卡波姆的羧基与泊洛沙姆的酯基形成氢键，二者产生协同胶凝作用，因而具有更适宜的凝胶强度。卡波姆/泊洛沙姆混合溶液的流变学行为不受所加药物盐酸毛果芸香碱的影响，比单独应用二者能更好的滞留药物，且可增加药物的生物利用度。
, 百拇医药
丙烯酸与单体的共聚体 丙烯酰胺/丙烯酸交联共聚物[P(AM-co-AA)]和线性聚烯丙基氯化铵(PAAC)可生成具有半互穿网络结构的pH值敏感型凝胶。网络结构中有共价键和离子键，共价键维持凝胶的三维立体结构，离子键使凝胶具有更强的机械强度和可逆的pH值刺激响应性。半互穿网络凝胶具有两亲性和可逆的pH值刺激响应性，调节PAAC的含量，溶胀/消溶胀转化pH值在大范围内变化。这种可逆而快速的凝胶开关特性使其在给药系统中具有广阔的应用前景。
壳聚糖及其衍生物 壳聚糖与其它高分子材料合用，具有良好的pH值敏感性。国外研究人员开发了一种壳聚糖-单油酸甘油酯(GMO)原位凝胶。这种系统为含3%(w/v)壳聚糖和3%(w/v)GMO的0.33M柠檬酸溶液，在生理pH值条件下形成原位凝胶。在Sorensen磷酸盐缓冲液(pH值为7.4)的体外释放试验表明，交联剂戊二醛的加入降低了释药速度、延长了释药时间，用载药微球代替游离药物可进一步延缓药物释放，药物从凝胶的释放遵从基质扩散控释机制。
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壳聚糖中的碱性氨基可进行多功能基(氨基、羟基)化学反应和立体结构修饰，而这种化学修饰可改善聚合物的某些性能，如生物适应性、生物降解性、pH值敏感型原位胶凝性等。硫醇的引入可增强壳聚糖的黏膜黏附性、渗透性和原位胶凝性。现在已有三种不同的壳聚糖硫醇化衍生物：壳聚糖-2-巯基乙酸轭合物、壳聚糖一半胱氨酸轭合物、壳聚糖-2-亚氨硫醇轭合物。在生理pH值条件下，壳聚糖硫醇被氧化形成链内和链间二硫键，此原位交联过程使硫醇化聚合物的黏弹性发生改变，从而使胶凝形成原位凝胶。
SC/TPP/DS 采用湿相转化法或离子交联法，用多孔壳聚糖(CS)、三聚磷酸钠(TPP)和硫酸葡聚糖(DS)可以制备凝胶微球。CS/TPP/DS微球在强酸条件下抗水解，在酶环境中抗生物降解。平衡含水量(EWC)和水扩散系数(D)随介质pH值的增大而增大。在人工胃液(pH值为1.4)中，布洛芬在3小时内从CS/TPP/DS微球中释放缓慢，而更换为人工肠液(pH值为6.8)后，在6小时内药物几乎完全释放。由此可见，CS/TPP/DS凝胶微球可作为口服药物传递系统，用于传递疏水性药物至肠道，在胃中不会有损失。
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■给药途径多样化
黏膜给药 黏膜给药包括眼部、鼻黏膜、阴道黏膜等部位给药。黏膜途径给药是pH值敏感型原位凝胶研究得较多、也较为深入的一种给药方式。
研究者用流变学方法研究了壳聚糖硫醇在体外的原位胶凝性质，发现在pH值为5.5条件下，壳聚糖硫醇中巯基数量明显减少，表明已形成二硫键。所形成凝胶弹性的增强程度与聚合物中巯基的总量显著相关，巯基数量越多，弹性系数G越大。壳聚糖硫醇化衍生物在5～6.8的pH值范围内原位胶凝，可以用于眼部、鼻腔和阴道的黏膜给药系统。 】诜?胃肠道pH值呈递增趋势，胃液pH值为1～3，十二指肠pH值为4～5，其余肠段pH值为6～8。对于在胃中不稳定的药物，利用胃肠道pH值的变化来开发肠道释放的剂型尤为重要。
聚乙烯醇与丙烯酸或甲基丙烯酸可形成共聚物，其凝胶具有pH值敏感性溶胀行为。载有胰岛素的凝胶在人工肠液(pH值为6.8)中释放药物，而在人工胃液(pH值为1.2)中不释放药物。到达小肠之前，载药凝胶在胃酸环境中对药物胰岛素具有保护作用。凝胶在大鼠体内的释药行为表明胰岛素口服给药对控制葡萄糖水平有效。
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注射给药 某些pH值敏感型原位凝胶被注射于肌体组织后，可在pH值约7.4的体液环境中胶凝，形成药物贮库，缓慢持久释放药物。
研究人员在生物相容性共溶剂系统中制备聚甲基丙烯酸(PMA，15kDa)和聚乙二醇(PEG，20kDa)的水不溶性共聚物(IPC)的溶液，IPC溶液在生理pH值条件下可转变为凝胶。共溶剂N-甲基吡咯烷酮/乙醇/水的最佳比例为1∶1∶2，IPC的浓度宜在30%～60%(w/v)。研究表明，该体系可承载、保护大分子药物如蛋白质和低聚核苷酸，并控制其缓慢释放。
□朱海彦 杨凤霞
■相关链接：
原位凝胶又称即型凝胶，因体内外环境的不同可发生相转化。该体系在体外通常呈低黏性液体，给药后聚合物的分散状态或构象发生变化，立即在用药部位发生相转变，成为半固体的凝胶状态。原位凝胶分剂量准确、使用方便、患者的顺应性好，给药后与用药部位亲和力强、滞留时间长、释药缓慢，可提高药物的生物利用度。
原位凝胶按其胶凝机制分为温度敏感、pH值敏感、离子敏感等类型，其中pH值敏感型原位凝胶是利用体内外，pH值的不同而发生相转化。体液具有一定的缓冲容量，能够通过改变聚合物周围环境的pH值而诱发胶凝。此类体系的聚合物分子骨架中均含有大量的可解离基团，其胶凝行为是电荷间的排斥作用导致分子链伸展与相互缠结的结果。, 百拇医药(朱海彦；杨凤霞)