低氧诱导因子-1与消化道肿瘤的研究进展
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周 炜, 姜 政
低氧诱导因子;RNAi;肿瘤;基因治疗,周炜,姜政,通讯作者:,电话:,收稿日期:,接受日期:,摘要,关键词:,4,参考文献
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周炜, 姜政, 重庆医科大学附属第一医院消化科 重庆市 400016
通讯作者: 姜政, 400016, 重庆市, 重庆医科大学附属第一医院消化科. jianggooddoctor@mail.china.com
电话: 023-68891218
收稿日期: 2006-06-05 接受日期: 2006-08-10
摘要当实体肿瘤处在低氧环境时, 低氧诱导因子(hypoxia inducible factor 1, HIF-1)活性显著增高, 涉及改善低氧条件的基因如VEGF、促红细胞生成素(erythropoielin, EPO)、iNOS、运铁蛋白、酪氨酸羟化酶、糖酵解酶等大量表达, 从而促进肿瘤血管再生和细胞能量代谢加强. 这正是肿瘤细胞通过提高糖酵解速率和多血管体系形成对低氧环境的适应, 使得肿瘤得以生长和转移. 由于HIF-1基因在肿瘤细胞中特异性表达和介导肿瘤细胞生长特性, 已成为肿瘤基因治疗的新靶点. 所有HIF-1调控的基因, 其启动子或增强子中包含
关键词: 低氧诱导因子; RNAi; 肿瘤; 基因治疗
周炜, 姜政. 低氧诱导因子-1与消化道肿瘤的研究进展. 世界华人消化杂志 2006;14(26):2620-2625
0 引言
近半个世纪以来, 肿瘤已成为严重威胁人类健康的常见疾病. 据世界卫生组织和美国临床肿瘤学会估计, 全世界每年新发生的癌症患者为1000万, 死于癌症的在600-700万人之间, 占死亡人数的12%. 几十年来采用外科手术、放射治疗和化疗进行抗癌的力度不断加强, 但其结果至今进展缓慢, 因此人们不断探索肿瘤治疗的新方法. 随着分子生物学研究的飞速发展, 细胞生长、分化、凋亡的机制逐渐被认识, 一种新的治疗方法——基因治疗正成为研究的热点. 基因治疗为肿瘤患者带来了曙光, 可望成为继手术、放疗、化疗和免疫治疗后治疗恶性肿瘤的第五条有效途径. 研究表明, 肿瘤细胞最根本的特征是具有无限繁殖的能力, 而肿瘤的生长、侵入和转移却依赖于肿瘤新生血管的形成, 当实体肿瘤处在低氧环境时, HIF-1活性显著增高, 涉及改善低氧条件的基因VEGF、EPO、葡萄糖转运蛋白1和3、血红素氧化酶1、iNOS、运铁蛋白、酪氨酸羟化酶和糖酵解酶等大量的表达, 从而促进肿瘤血管的再生和细胞能量代谢的加强, 导致肿瘤细胞的生物学特性的变化[1-4], 这正是肿瘤细胞的一种自我保护机制的体现. 据研究多数实体肿瘤存在低氧的微环境, 这就预示着肿瘤的治疗、预后不甚满意, 而且这是产生耐药的主要原因之一. 由于HIF-1基因在肿瘤细胞中的特异性表达和介导肿瘤细胞生长的特性, 已成为肿瘤基因治疗的新靶点[5]. 近年来以HIF-1为主导的肿瘤靶向治疗在肿瘤的治疗和预防方面提供了一个全新的模式.
1 HIF-1的分子结构特征与分布
1.1 分子结构特征 HIF-1首先在l992年作为低氧诱导的、连接在EPO基因低氧反应元件上的一个核因子被发现的, 涉及细胞能量代谢、离子代谢、儿茶酚胺代谢及血管的发生等. 人的HIF-la基因位于14号染色体(14q21-24), 其cDNA全长3720 bp, 开放阅读框2478 bp, 编码826 aa, 5'和3'非·译区分别有28 bp和1211 bp, 而HIF-1b基因位于l号染色体(1q21), 其cDNA全长为2604 bp, 开放阅读框2367 bp, 编码789 aa, 5'和3'非·译区分别有56 bp和l88 bp, HIF-1b cDNA序列和已知的芳香烃受体核转位蛋白(ARNT)相同, 与HIF-1在核内的稳定性的维持、二聚体形成后构象变化以及DNA结合有关. 2个亚单位均为转录因子的碱性螺旋-环-螺旋(basic-helic-loop-helic, bHLH)/PAS(Per-ARNT-Sim)家族成员, 均包含bHLH结构域、PAS结构域以及羧基末端的反式活化结构域, HLH和PAS结构域共同提供了亚单位之间蛋白二聚化的功能界面 ......
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