凋亡抑制基因XIAP在肿瘤治疗中的研究进展
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张曙光, 刘芝华, 张 林
凋亡抑制蛋白;X染色体连锁的凋亡抑制基因;肿瘤;凋亡,张曙光,张林,刘芝华,通讯作者:,电话:,收稿日期:,接受日期:,摘要,关键词:,3.
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张曙光, 张林, 中国医科大学附属第一医院胸外科 辽宁省沈阳市 110001
刘芝华, 中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤研究所 北京市 100021
通讯作者: 张林, 110001, 辽宁省沈阳市南京北街155号, 中国医科大学附属第一医院胸外科. ZhangShuguang@vip.sohu.com
电话: 024-83283500
收稿日期: 2006-06-13 接受日期: 2006-08-14
摘要X染色体连锁的凋亡抑制基因(X-linked inhibitor of apoptosis protein gene, XIAP)是凋亡抑制基因家族中重要的成员之一, 其编码的蛋白XIAP通过选择性的抑制caspase-3, -7和-9, 并参与其他途径来抑制细胞的凋亡, 与肿瘤的发生、发展和预后有着密切关系, 针对XIAP的反义核酸和XIAP小分子抑制剂已经进入临床和临床前实验阶段, 同时人们正尝试通过XIAP特异的siRNA (small interfering RNA)等其他手段来治疗肿瘤. 我们就XIAP的生物学特性及其在肿瘤治疗中的研究进展作一综述.
关键词: 凋亡抑制蛋白; X染色体连锁的凋亡抑制基因; 肿瘤; 凋亡
张曙光, 刘芝华, 张林. 凋亡抑制基因XIAP在肿瘤治疗中的研究进展. 世界华人消化杂志 2006;14(26):2626-2631
0 引言
细胞凋亡的紊乱与肿瘤的发生、发展有着密切的关系. 凋亡抑制基因家族是近年来发现的高度保守的内源性抑制细胞凋亡的基因家族、目前的研究发现, 在人类凋亡抑制基因家族中共有8个成员: BIRC1-BIRC8, 他们编码的蛋白构成凋亡抑制蛋白IAPs (inhibitor of apoptosis proteins)家族[1]. 在人类凋亡抑制基因家族的8个成员中, BIRC4(X染色体连锁的凋亡抑制基因, XIAP)和BIRC5(存活素, survivin)备受关注, 被认为是最有潜力的治疗靶点. 由于survivin与肿瘤的耐药有关, 并且其在肿瘤组织中远远超过在正常组织中表达, 已经被作为一个治疗靶点处于研究之中; 但是因为目前survivin抗凋亡和抗细胞增殖的机制并不明确, 以suvivin作为治疗靶点是否合适仍在讨论之中[2]. 而这一基因家族中的BIRC3 (cIAP2)也被认为是有潜力的治疗靶点, 但是对于他的研究仍处于起始阶段[3]. XIAP的结构和生物学机制最为明确, 他能够选择性抑制caspase-3, caspase-7和caspase-9, 通过抑制效应性的caspase-3和caspase-7, IAPs能够抑制caspase凋亡通路的下游途径, 从而使细胞免于各种刺激所导致的凋亡[4]. 因此, 在caspase凋亡通路中, XIAP是唯一能够同时抑制起始阶段和效应阶段的IAP. 由于其凋亡抑制作用, 过度表达的XIAP使多种肿瘤细胞产生对化疗的耐药; XIAP不仅在许多恶性肿瘤细胞系中过表达, 同时在许多类肿瘤患者的肿瘤组织中存在过表达并伴随着较差的预后. 目前研究认为,XIAP是IAPs家族中最有研究价值的肿瘤治疗靶点.
1 XIAP的结构特点和生物学功能
XIAP, 又称BIRC4 (baculoviral IAP repeat-containing 4), 定位于Xq25, mRNA全长8413 bp, 编码区位于129 bp-1622 bp之间, 其编码的蛋白XIAP相对分子量约为57 kDa, 主要由3个杆状病毒IAP重复序列BIR1-BIR3 (baculoviral inhibitor of apoptosis repeat)和一个RING锌指样结构域 (really new gene Zinc finger domain)组成(图1). 下面通过对其结构和相应功能进行分析, 找出其能作为肿瘤治疗靶点的结构基础. BIR3结构域: BIR3结构域能够结合并抑制caspas-9的活性, 而caspase-9是线粒体介导的caspase激活凋亡途径中的始动caspase. 研究发现, 过表达的BIR3结构域cDNA能够抑制Bax等所引起的线粒体凋亡途径中caspase的激活, 但是并不能对肿瘤坏死因子(TNF)凋亡途径起作用. 同样研究发现, 影响BIR3结构域的点突变降低了XIAP凋亡抑制作用, 但是这种XIAP凋亡抑制作用的减弱仅仅可被Bax所诱导[5] ......
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