冷静思考 科学分析
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2006年世界心脏病学大会/欧洲心脏病学会年会于9月2-6日在西班牙巴塞罗那举行,会议在心脏病学的各个领域进行了深入的学术交流,其中有关药物洗脱支架(DES)安全性的争论引起了所有参会者的关注。
Camenzind和Nordmann医生
对DES研究的荟萃分析
本次心脏病大会上最受关注的一天无疑是9月4日。来自加拿大的Yusuf医生在对两位瑞士医生的报告进行总结时指出,第一代DES可能增加死亡和Q波心肌梗死的发生率,并且可能增加癌症的死亡率。他呼吁医生审慎使用DES,并希望能够公布真正的临床数据。这一评论无疑给近年来迅猛发展的DES的临床应用,提出了严峻的挑战。
Yusuf的结论主要是源于瑞士Camenzind医生和Nordmann医生的两项荟萃研究的分析结果。Camenzind的荟萃分析结果显示,与裸金属支架(BMS)相比,DES增加患者的死亡率和Q波心肌梗死的发生率;Nordmann的荟萃分析结果显示,与BMS相比,DES并不降低死亡率,初步分析结果显示,西罗莫司(雷帕霉素)药物洗脱支架(Cypher)有增加非心源性死亡的可能。
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Cypher研究的长期随访结果
在第二天强生公司的卫星会上,来自德国、法国的几位医生报告了近4年来Cypher支架使用的临床效果。与Camenzind医生和Nordmann医生的荟萃分析结果不同,法国的Spaulding医生汇总分析了C-SIRIUS、E-SIRIUS、RAVEL和SIRIUS 研究的4年随访结果(表1),显示置入Cypher支架的患者,其全因死亡率(6.5%对5.1%,P=0.22)、心肌梗死发生率(6.3%对6.1%,P=0.92)与BMS组无统计学差异。DES早期血栓发生率约为1%~1.5%,晚期血栓发生率为0.3%~0.5%。
9月6日,RAVEL研究组报告了RAVEL试验5年的结果,发现与BMS相比,置入Cypher支架患者的5年靶病变血运重建率(TLR)、靶血管失败率(TVF)显著降低,5年主要不良心脏事件(MACE)的发生率在两组患者间未见统计学差异,整个试验中无血栓形成的报告。RAVEL研究结果表明,长期使用Cypher支架是安全有效的。
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同日公布的E-SIRIUS 4 年随访结果也显示Cypher支架持续优于BMS的效果:即与BMS相比,置入Cypher支架的患者其TLR降低73%,MACE发生率降低54%。两组患者支架内血栓形成的发生率无统计学差异。
上述两项研究均表明,无论是心源性死亡率还是支架内血栓形成发生率(包括迟发晚期血栓),Cypher支架均未显示出与BMS有统计学差异。荷兰Serruys医生点评指出,如果他本人要进行经皮冠脉介入治疗(PCI),他会始终选择DES,他认为,糖尿病患者应该置入DES,直径3 mm前降支近段病变的年轻女性,明知其是再狭窄的高发人群和部位,不用DES的做法,是不公平、不道义的!
如何客观、正确地评价这些研究?
如果仔细分析Camenzind医生和Nordmann医生的荟萃分析,可以发现,在他们的研究中,许多问题尚未解释清楚,甚至完全不能就此得出结论。
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1. 荟萃分析中入选的临床研究往往存在偏倚和不均一性。这两项报告正如其他的荟萃分析一样,在统计学上是分析一些已经发表的临床研究,汇总分析其终点事件,但是由于每项研究入选的患者和病变特点不同,因而这些患者的临床资料存在严重的偏倚和不均一性,而且这些偏倚有些是在荟萃分析的统计学后处理中根本无法校正的。将这些有显著偏倚的资料进行汇总分析,对于结论将会产生明显的影响,由此而得出的“结论”只能作为一种参考,而不能成为真正有意义的结论。
在上世纪90年代中期,关于钙通道阻滞剂曾有过一场争议,也是起因于一个荟萃分析的结果,当时的结果显示,冠心病患者服用钙通道阻滞剂将导致心血管事件和死亡增加。一时间所有的医生都不敢再给患者使用钙通道阻滞剂,然而后来多项大规模前瞻性临床研究结果证实,长效钙通道阻滞剂在冠心病患者中的应用是非常安全的,既可有效降压又能有助于减少心脑血管事件的发生。
同样是在上世纪末、本世纪初,他汀类调脂药物得以广泛使用,特别是推行了强化降脂治疗,国际上有几项临床研究提示,血脂降低可能诱发肿瘤的发生,一时间强化降脂治疗又受到了质疑,但经过近些年更多的随机临床研究和临床大量的应用,并未见到接受长期调脂治疗包括强化调脂治疗的心血管患者的肿瘤发生率明显增加。
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2. 在Camenzind医生和Nordmann医生的荟萃分析中,其研究的具体数据和样本的大小以及研究的时间点均未明确显示;而且他们所分析的只是总结发表的文献结果,分析结果不是从每个试验病例的原始资料得来,数据带有显著基础偏倚;
3. 对于血栓事件的分析应该以心源性死亡和心肌梗死为判断标准,而不是全因死亡。
4. DES之间比较结果的解释则更为复杂。不同的DES研究设定的研究终点不同,所进行的辅助治疗/处理也大不相同(包括抗血小板治疗方案等)。在Nordmann医生分析的紫杉醇药物洗脱支架的资料中,包括了全因死亡情况,但实际上在已发表的TAXUS-Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等研究中,只公布了心源性死亡的资料,因此不知其全因死亡资料从何得出?而且正是由于数据存在明显的基础偏倚,上述两项荟萃分析的部分结果完全对立:Nordmann医生并没有发现Cypher支架或紫杉醇药物洗脱支架增加心源性死亡率,但发现非心脏性死亡包括癌症、肺部疾病和卒中在Cypher支架组可能增加,这与Camenzind医生的研究结果相矛盾,后者显示DES增加心源性死亡率。
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DES在冠心病介入治疗中是一个新的发展,由于其抑制再狭窄的特殊细胞学机制,应该说5年的随访结果仍不足以完全揭示出其真正远期的效果和存在的问题,但是我们也不能就此完全否定DES的疗效和安全性。
Fischer-Hansen医生说,支架内晚期血栓是个问题,我们要更仔细地评估远期死亡和心肌梗死,因为晚期血栓除了引起心肌梗死外还可能导致死亡,当前我们应该更加审慎地分析这些研究结果。Gibbons医生指出,支架血栓与DES的关系仍是个没有明确答案的问题,他认为,荟萃分析中的数据因没有对多个重要的干预因素,比如抗血小板治疗方案进行校正,因此还需要更加深入的研究和审慎的解释。
Virmani医生认为,在直径为2.8 mm~3.0 mm以上的大血管中置入当前的DES,一旦出现血栓会导致严重后果,因此均应使用BMS。笔者以为对此问题不能完全绝对,临床中在3.5 mm和4.0 mm的血管置入BMS,快速发生严重再狭窄屡见不鲜,因噎废食不是科学的态度。目前的临床研究结果显示,再狭窄也会导致心肌梗死在内的MACE事件的发生,并不全是“静静地发生”,也并不总是出现“良性”临床后果!
很多专家在访谈中都提到,新一代DES可能会降低支架内血栓形成的危险。大多数医生都认为,氯吡格雷治疗最少要持续12个月,只有不到50%的医生主张再继续延长服用。但这一观点仍待临床研究证实。
笔者以为,DES的确显著降低了再狭窄的发生和严重程度,但由于其特殊的细胞学机制,其真正远期的安全性仍有待于严密观察。荟萃分析不是、也不能代表最后的答案,必须开展严格设计的大规模临床随机试验,经过更长时间的严密随访、观察,才能得出最真实的结果,我们还需要更多随访时间远多于5年的研究结果。, http://www.100md.com