“四面”出击提高药品质量标准
今年发生在我国制药行业的某些药品质量事件和问题，令业内人士都在思考：我国的制药行业应如何提升药品的质量？据了解，我国近几年批准的仿制药品数量惊人，目前，有的药品被几十家、甚至上百家(如奥美拉唑制剂)企业生产。同时，业内人士也注意到，大多数进口药品的品质优于国产药，且进口数量和品种越来越多，价格是同品种国产药价格的几倍、十几倍，甚至几十倍，对国内企业的打压越来越严重。在此种情况下，国内各企业间的竞争不是在技术层面上的，而是通过价格战来占领市场，一味地压缩各类成本，包括原材料、人员、设备等；且多数药厂背上了GMP认证的贷款资金包袱，导致无力去着手于技术上的深入与创新和药品内在品质提升的研究，更无力去研究部分国产药劣于进口药的原因所在。
对于以上各类问题的解决，可以通过提高质量标准的门槛来逐步推进，即从国家的角度，建立起衡量和评价药品质量的高标准，从而促进制药企业对技术的深入研究和药品品质的提升。
■从溶出度入手
, 百拇医药
溶出度是评价口服固体药物制剂内在品质优劣的核心技术所在，由于与生物利用度密切相关，故提高溶出度要求，可大大提高在各种人群体内的生物利用度，从而促进制药企业在科研、技术人员上的投入，使得安全、有效、技术含量高的产品充分占领市场。
日本自1998年起开展的“药品品质再评价工程”，此举值得我们借鉴。该工程的目的是为提高仿制药的内在品质，使仿制药具有与原创药相同的生物等效性；采用的手段是通过全面、细致、深入的体外溶出度试验研究，通过严格的溶出度试验要求建立起体内外相关性。该项工程效果显著，极大地促进了仿制药的质量，促进了制药生产企业对制剂工艺的深入研究和对品质的精益求精。
其理论认为：人体内环境各异、pH值各异，胃肠蠕动的能力也各异。一个药品要能够在各种人体均有释放和吸收，即在各种人群体内均有一定的生物利用度，首先需保证体外的溶出度试验，在低转度条件下、在各种pH值溶出介质中均有一定的释放。该工程的实施流程如下：首先测定鲈兄萍恋谋曜妓奶跞艹銮撸?br>在低转速、pH值为1.2、4.0、6.8和水四个溶出介质中)；然后仿制药厂在至少10万片生产规模的前提下，测定自身产品的四条溶出曲线，应与标准曲线一致，如不一致，给予一定的时间进行工艺改进；如仍不能一致，撤销文号。
, 百拇医药
对于拟申报仿制的品种，首先应在十万片规模的前提下、达到国家规定的标准四条溶出曲线作为“第一道门槛”，方可申报。以后企业在生产时的各种变更以及药检所在复核和市场抽查时，均以标准四条溶出曲线来判定。通过以上这样一个高技术门槛的设立，大大地促进了该国制剂工艺、辅料、制药机械设备等一系列相关技术的发展；并大大地提高生物利用度试验的成功率。且由于溶出度试验客观性强、易于重复，还可很大程度上地避免各个环节的人为性和主观性；从技术角度杜绝了仿制药申报的粗制滥造和低水平重复，为仿制药的申报设立了一个科学、客观的评价方法。
■从含量均匀度检查法入手
含量均匀度的测定方法各国药典均完全一致：取10片(个)，分别测定出每片以标示量为100的相对含量X，求其均值和标准差S以及标示量(100%)与均值之差的绝对值A，再按公式│100-A│+K×S计算判定值，限度不得过15.0。各国药典选用的K值分别为：中国药典1.8、日本药典2.2、英国药典2.4、美国药典2.5。由此可见，另三国药典均比中国药典规定得更为严格。
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研究表明，按照中国药典的标准极少检测到不合格样品；但如按照国外标准，即会有相当数量的品种会出现不合格。所以，提高中国药典的K值标准非常必要。
■从重量差异检查法入手
对于重量差异检查法，中国药典规定：取20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较，均应在一定波动范围内。而其他三国药典则规定：预先求得本品的(百分)含量；然后任取10片，求得平均重量和各片重量后，计算出各片重量相对于平均重量的百分比，再将这些百分比分别乘以百分含量，求得每片所相当的百分含量，最后再按照含量均匀度的评判方法进行评判。
以上三种国外药典的出发点是：由于重量差异检查法所针对的样本与含量均匀度一致，所以其评判思路亦应相同，只不过通过既得的含量值，将每片重量依据平均重量折算出每片的百分含量，然后再按照含量均匀度的方法进行评价。这样重量差异检查法既控制了离散度(即精密度)，又控制了偏离度(即准确度)。而我国药典的做法仅考虑了精密度，忽略了准确度，这样即使出现低(高)限投料或生产工艺的粗制滥造，也无法作出正确的评价。值得一提的是：日本药典在第13版前，与我国药典一致；自第13版(1996年)始，就更改为按照含量均匀度的思路进行了!
, http://www.100md.com
■从粒度入手
粒度是混悬型软膏剂最为关键的评价指标，也是该类制剂使用时的核心所在，因为粒度越小，越易透过人体的表皮得以吸收、产生良好的疗效。据了解，目前困扰我国该类软膏剂质量的瓶颈即为该项指标。
此类制剂的通常作法是将原料药进行微粉化处理，但在放置过程中，又避免不了粒子间的相互凝聚，粒径不断增加、有“长径”的趋势。据悉，杨森制药公司生产的达克宁便不会产生凝聚，主要是通过辅料来屏蔽相互间的电荷作用来达到的。而国内目前药用辅料的研究和应用还十分落后，所以虽然中国药典在软膏剂项下规定了粒度检查项，但由于指明该项检查只用于“混悬型软膏剂”，故生产此类软膏剂的厂家纷纷打起了“擦边球”，不注明该软膏为混悬型，故也就不进行此项目的检查了。而且，我国药典拟定的限度为：不得检出大于180微米的粒径。经查阅十几个品种的进口复核标准，最高的也仅拟定为：不得检出大于30微米的粒径。由此可见两者差距如何之大。
, 百拇医药 总之，从评价药品的质量标准入手，通过提高关键性指标的要求，促使生产企业进行深入的研究，才能生产出品质卓越的药品来；同时，还可促进医药行业的良性发展，提升我国工业药剂学的水平，使行业朝着追求卓越品质、针对药品核心技术所在的方向发展和前进。
□上海市药品检验所 谢沐风
●相关链接
文中所涉及到的pH＝1.2、4.0、6.8的三种溶出介质的具体含义如下：
(1)pH=1.2溶液(取氯化钠2.0克，加水适量使溶解，加盐酸7毫升，再加水稀释至1000毫升，即得)。模拟胃液。
(2)pH=4.0醋酸盐缓冲液(0.05摩尔/升醋酸-0.05摩尔/升醋酸钠＝16.4:3.6)。模拟十二指肠液。
(3)pH=6.8磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.4克和无水磷酸氢二钠3.55克，加水适量使溶解后，定容至1000毫升，再稀释一倍，即得)。模拟小肠液。, 百拇医药
对于以上各类问题的解决，可以通过提高质量标准的门槛来逐步推进，即从国家的角度，建立起衡量和评价药品质量的高标准，从而促进制药企业对技术的深入研究和药品品质的提升。
■从溶出度入手
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溶出度是评价口服固体药物制剂内在品质优劣的核心技术所在，由于与生物利用度密切相关，故提高溶出度要求，可大大提高在各种人群体内的生物利用度，从而促进制药企业在科研、技术人员上的投入，使得安全、有效、技术含量高的产品充分占领市场。
日本自1998年起开展的“药品品质再评价工程”，此举值得我们借鉴。该工程的目的是为提高仿制药的内在品质，使仿制药具有与原创药相同的生物等效性；采用的手段是通过全面、细致、深入的体外溶出度试验研究，通过严格的溶出度试验要求建立起体内外相关性。该项工程效果显著，极大地促进了仿制药的质量，促进了制药生产企业对制剂工艺的深入研究和对品质的精益求精。
其理论认为：人体内环境各异、pH值各异，胃肠蠕动的能力也各异。一个药品要能够在各种人体均有释放和吸收，即在各种人群体内均有一定的生物利用度，首先需保证体外的溶出度试验，在低转度条件下、在各种pH值溶出介质中均有一定的释放。该工程的实施流程如下：首先测定鲈兄萍恋谋曜妓奶跞艹銮撸?br>在低转速、pH值为1.2、4.0、6.8和水四个溶出介质中)；然后仿制药厂在至少10万片生产规模的前提下，测定自身产品的四条溶出曲线，应与标准曲线一致，如不一致，给予一定的时间进行工艺改进；如仍不能一致，撤销文号。
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对于拟申报仿制的品种，首先应在十万片规模的前提下、达到国家规定的标准四条溶出曲线作为“第一道门槛”，方可申报。以后企业在生产时的各种变更以及药检所在复核和市场抽查时，均以标准四条溶出曲线来判定。通过以上这样一个高技术门槛的设立，大大地促进了该国制剂工艺、辅料、制药机械设备等一系列相关技术的发展；并大大地提高生物利用度试验的成功率。且由于溶出度试验客观性强、易于重复，还可很大程度上地避免各个环节的人为性和主观性；从技术角度杜绝了仿制药申报的粗制滥造和低水平重复，为仿制药的申报设立了一个科学、客观的评价方法。
■从含量均匀度检查法入手
含量均匀度的测定方法各国药典均完全一致：取10片(个)，分别测定出每片以标示量为100的相对含量X，求其均值和标准差S以及标示量(100%)与均值之差的绝对值A，再按公式│100-A│+K×S计算判定值，限度不得过15.0。各国药典选用的K值分别为：中国药典1.8、日本药典2.2、英国药典2.4、美国药典2.5。由此可见，另三国药典均比中国药典规定得更为严格。
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研究表明，按照中国药典的标准极少检测到不合格样品；但如按照国外标准，即会有相当数量的品种会出现不合格。所以，提高中国药典的K值标准非常必要。
■从重量差异检查法入手
对于重量差异检查法，中国药典规定：取20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较，均应在一定波动范围内。而其他三国药典则规定：预先求得本品的(百分)含量；然后任取10片，求得平均重量和各片重量后，计算出各片重量相对于平均重量的百分比，再将这些百分比分别乘以百分含量，求得每片所相当的百分含量，最后再按照含量均匀度的评判方法进行评判。
以上三种国外药典的出发点是：由于重量差异检查法所针对的样本与含量均匀度一致，所以其评判思路亦应相同，只不过通过既得的含量值，将每片重量依据平均重量折算出每片的百分含量，然后再按照含量均匀度的方法进行评价。这样重量差异检查法既控制了离散度(即精密度)，又控制了偏离度(即准确度)。而我国药典的做法仅考虑了精密度，忽略了准确度，这样即使出现低(高)限投料或生产工艺的粗制滥造，也无法作出正确的评价。值得一提的是：日本药典在第13版前，与我国药典一致；自第13版(1996年)始，就更改为按照含量均匀度的思路进行了!
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■从粒度入手
粒度是混悬型软膏剂最为关键的评价指标，也是该类制剂使用时的核心所在，因为粒度越小，越易透过人体的表皮得以吸收、产生良好的疗效。据了解，目前困扰我国该类软膏剂质量的瓶颈即为该项指标。
此类制剂的通常作法是将原料药进行微粉化处理，但在放置过程中，又避免不了粒子间的相互凝聚，粒径不断增加、有“长径”的趋势。据悉，杨森制药公司生产的达克宁便不会产生凝聚，主要是通过辅料来屏蔽相互间的电荷作用来达到的。而国内目前药用辅料的研究和应用还十分落后，所以虽然中国药典在软膏剂项下规定了粒度检查项，但由于指明该项检查只用于“混悬型软膏剂”，故生产此类软膏剂的厂家纷纷打起了“擦边球”，不注明该软膏为混悬型，故也就不进行此项目的检查了。而且，我国药典拟定的限度为：不得检出大于180微米的粒径。经查阅十几个品种的进口复核标准，最高的也仅拟定为：不得检出大于30微米的粒径。由此可见两者差距如何之大。
, 百拇医药 总之，从评价药品的质量标准入手，通过提高关键性指标的要求，促使生产企业进行深入的研究，才能生产出品质卓越的药品来；同时，还可促进医药行业的良性发展，提升我国工业药剂学的水平，使行业朝着追求卓越品质、针对药品核心技术所在的方向发展和前进。
□上海市药品检验所 谢沐风
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文中所涉及到的pH＝1.2、4.0、6.8的三种溶出介质的具体含义如下：
(1)pH=1.2溶液(取氯化钠2.0克，加水适量使溶解，加盐酸7毫升，再加水稀释至1000毫升，即得)。模拟胃液。
(2)pH=4.0醋酸盐缓冲液(0.05摩尔/升醋酸-0.05摩尔/升醋酸钠＝16.4:3.6)。模拟十二指肠液。
(3)pH=6.8磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.4克和无水磷酸氢二钠3.55克，加水适量使溶解后，定容至1000毫升，再稀释一倍，即得)。模拟小肠液。, 百拇医药