糖尿病性眼表改变现状分析
[关键词] 糖尿病;角膜;泪膜
随着社会和经济的发展，生活及饮食习惯的变化，糖尿病发病率有明显增高趋势，预计到2010年中国糖尿病患者总人数可超过3000万 [1] .糖尿病可引起糖尿病性视网膜病变及糖尿病性白内障等严重并发症，很多糖尿病患者以眼异物感、干燥感及畏光等症状为主诉而就医.且糖尿病患者在接受白内障、玻璃体及视网膜等手术后常出现角膜上皮水肿、角膜上皮再生延迟及反复性角膜上皮糜烂等眼表并发症，眼表包括上下睑缘间的整个黏膜上皮层，包括角膜、结膜及覆盖于其表面的泪膜，这三者间相互影响，关系紧密，任何一方的改变均可导致眼表病变.本文对糖尿病引起的角膜、结膜及覆盖于其表面的泪膜改变的现状进行了概述.
1 角膜改变
1.1 角膜知觉减退 临床征象是角膜感觉阈值的升高及敏感度的下降.Ben等 [2] 给130例糖尿病患者的角膜敏感度进行测定发现，45%患者存在角膜知觉减退.年龄、病程及增殖性糖尿病视网膜病变等 因素均与角膜敏感度下降有关.
1.2 后弹力层皱折 糖尿病性角膜后弹力层病变表现为特征性的皱折形成，称为Waite Beetham线 [3] ，发生可能与年龄及增殖性糖尿病视网膜变性有关，也可能继发于角膜水化作用.Shetlar [4] 报道，糖尿病性角膜与正常角膜的Descemet's厚度间无差异，但前者存在变性，Fuch's营养不良相似.
1.3 角膜厚度的增加 角膜厚度依赖于强吸水性基质的脱水程度，主要靠上皮的液体屏障及内皮的泵机制维持.与正常角膜相比，糖尿病患者的角膜厚度增加3.2%～7.0% [5] ，而糖尿病性角膜水肿包括基质水肿和上皮水肿.Herse [6] 在糖尿病性动物模型中发现69%～76%的角膜内皮细胞的Na + -K + -ATP酶活性下降，由此认为糖尿病性角膜增厚不是由基质成分增加而致，而是由基质中水分渗透所致.
1.4 角膜自体荧光增强 角膜荧光光度计测定是检测角膜内皮对荧光素渗透程度的方法.Stoluijk [7] 报道，糖尿病性视网膜病变Ⅰ期患者组角膜荧光度与健康对照组相比无差异，而Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ期则有显著性差异，提示已并发糖尿病性视网膜病变患者角膜自体荧光随病变程度加深而明显增强，并报道角膜自体荧光检测对糖尿病性视网膜病变的敏感性为80%，特异性为76%.
1.5 角膜内皮改变 糖尿病可引起角膜内皮细胞形态和功能改变.Roszkowska等 [8] 报道，1型和2型糖尿病患者角膜内皮细胞密度与正常对照组相比分别减少11%，5%.高血糖可使兔角膜内皮细胞形态发生改变，即六边形细胞比例明显下降，细胞肿胀，表面出现裂纹，细胞间隙增大，连接疏松，微绒毛消失，且这些形态学改变与葡萄糖浓度基本成正相关，提示高血糖环境下角膜内皮细胞形态功能处于不稳定状态，修复和代偿能力下降，使机体对眼部疾病、损伤及手术缺乏抵御和耐受能力，细胞易丢失 [9] .糖尿病病人接受白内障超声乳化及玻璃体切除等手术时发生角膜失代偿的可能性会增大.
2 结膜改变
糖尿病患者结膜改变表现主要有杯状细胞密度减低及上皮细胞鳞状上皮化程度增强等 [10] ，它们与糖尿病性周围神经炎、血糖控制差及角膜感觉减退等有关，而与糖尿病病程及糖尿病性视网膜病变分级无关.
3 泪膜改变
陈剑等 [11] 在糖尿病大鼠研究中发现，随着病程的推移，糖尿病大鼠的泪腺细胞发生水肿及增生，腺泡及导管出现萎缩，亦伴有纤维组织增生及淋巴细胞浸润.糖尿病可引起泪腺和杯状细胞损伤，改变浆液和粘液的量和成分.张志勇等 [12] 给54例(108眼)2型糖尿病组和30例(60眼)正常对照组进行BUT值检查及Schirmer-I试验发现，糖尿病组患者的BUT值及Schirmer-I试验异常率均高于正常对照组(P<0.05).Inoue等 [13] 报道，糖尿病患者的泪膜脂质层分布不均匀，泪膜稳定性下降，究其原因可能与糖尿病引起角膜上皮病变相关.
4 糖尿病性眼表改变发病机制及病理变化
4.1 蛋白非酶糖基化 Rehany等 [14] 应用透射电子显微镜观察发现，糖尿病动物模型小鼠角膜后弹力层胶原存在形态改变，亦发现糖尿病患者角膜上 皮细胞中存在糖原颗粒积聚，基质层和后弹力层中出现120nm宽的异常胶原纤维束分布，认为此改变可反映糖尿病患者机体内发生过度糖基化作用.Ishino等 [15] 报道，角膜自发荧光与糖尿病糖基化的终产物及吡啶核苷酸有关.
4.2 醛糖还原酶通路 据报道，应用醛糖还原酶抑制剂后糖尿病病人角膜内皮细胞形态的变异系数及六边形细胞比例显著优于未用药患者.在糖尿病小鼠发病中早期应用醛糖还原酶抑制剂亦可阻止角膜内皮细胞形态的变异及六边形细胞比例的减少.糖尿病角膜内皮细胞的形态学改变可能与细胞内山梨醇代谢途径有关，即在醛糖还原酶作用下，高浓度葡萄糖转化为山梨醇，而在细胞内山梨醇代谢缓慢，使山梨醇蓄积于细胞内，引起细胞内渗透压增高，导致细胞肿胀、胞膜破裂、微绒毛消失、细胞排列疏松、细胞形态改变及细胞核皱缩等一系列形态学改变.
4.3 蛋白激酶通道 血糖升高可激活蛋白激酶C，增加前列腺素、氧自由基及一氧化氮的产生，降低前列环素的产生，增强Na + -K + -ATP酶及Ca 2+ -ATP 酶的活性，引起细胞功能受损 [16] .
4.4 肌醇代谢异常 糖尿病患者神经组织内肌醇含量减少，磷脂酰肌醇代谢减弱，蛋白激酶C活性降低，影响Na + -K + -ATP酶的磷酸化而致活性降 低，细胞内Na + 增多，跨膜Na + 浓度梯度降低，导致神经传导速度减慢，角膜感觉减退.
4.5 其他 糖尿病患者神经内肽类物质含量的降低可使三叉神经营养作用部分丧失，从而导致糖尿病眼表发生病变 [17] .Takahashi等 [18] 经体内及体外实验证实，在糖尿病模型小鼠角膜上皮愈合过程中基质金属蛋白酶的活性增强，提示其在糖尿病角膜病变中起一定作用.Ramos-Remus等 [19] 认为糖尿病患者泪液分泌减少与自主神经系统功能失调有关，与Sjogren's综合征引起泪液分泌减少机制不同.
[参 考 文 献]
[1] Amos A，McCarty D，Zimmet P.The rising global bur- den of diabetes and its complications:estimates and projec- tions to the year2010[J].Diabetic Med，1997，14(suppl 5):s1.
[2] Ben Osma N，et al..The cornea of diabetics[J].J Fr Ophthalmol，1995，18:120.
[3] Thorin JC.The cornea in diabetes mellitus[J].Int Oph- thalmol Clin，1998，38(2):19.
[4] Shetlar DJ，et al..Morphologic evaluation of Descemet's membrane and corneal endothelium in diabetes mellitusJ].Ophthalmology，1989，96:247.
[5] Herse P，Hooker B.Corneal edema recovery dynamics in diabetes:is the alloxan-induced diabetic rabbit a useful model[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，1994，35:310.
[6] Herse PR.Corneal hydration control in normal and allox-aninduced diabetic rabbits[J].Invest Ophthalmol VisSci，1990，31:2205.
[7] Stoluijk TR，et al..Corneal autofluorescence:an indica- tor of diabetic retinopathy[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，1992，33:92.
[8] Roszkowska AM，Tringali CG，Colosi P，et al..Corneal endothelium evalution in typeⅠand typeⅡdiabetes mellitus[J].Ophthalmologia，1999，213(4):258.
[9] 王惕.高糖对兔角膜内皮细胞的形态学影响[J]. 中国 实用眼科杂志 ，2001，19(1):14.
[10] Dogru M，Katakami C，Inoue M.Tear function and oc- ular surface changes in noninsulin-dependent diabetes mel- litus[J].Ophthalmology，2001，108(3):586.
[11] 陈剑，等.糖尿病大鼠泪腺、结膜及角膜组织病理学观察[J]. 眼科研究 ，2003，21(4):396.
[12] 张志勇，姚玉峰.糖尿病患者病情与泪膜功能和角结膜上皮改变的相关性分析[J]. 浙江医学 ，2003，25(2):67.
[13] Inoue K，Kato S，Ohara C，et al..Ocular and systemicfactors relavent to diabetic keratoepitheliaopathy[J]. Cornea，2001，20(8):798.
[14] Rehany U，Ishii Y，Lahav M，et al..Ultrastructural changes in corneas of diabetic patients:an electron-mi- croscopy study[J].Cornea，2000，19(4):534.
[15] Ishino Y，Yokoi N，Yasuhara T，et al..Investigationof corneal autofluorescence in diabetic patients[J].Nip-pon Ganka Gakkai Zasshi，2000，104(8):572.
[16] Caleb ML，Kean ML，Hohman TC.Intervention with the aldose reducatase inhibitor，tolrestat，in renal and retinal lesions of streptozotocin-diabetic rats[J].Dia- betologia，1991，34(10):695.
[17] Troger J，Humel C，Kremser B，et al..The effect ofstreptozotocin-induced diabetes mellitus on substance P and calcitonin gene-related peptide expression in the rat tregeminal gan-glion[J].Brain Res，1999，824(1):84.
[18] Takahashi H，Akiba K，Noguchi T，et al..Matrix metalloproteinase activity is enhanced during corneal wound repair in high glucose condition[J].Curr Eye Res，2000，21(2):608.
[19] Ramos-Remus C，Suarez-Almazor M，Russell AS.Low tear production in patients with diabetes mullitus is not due to Sjogren's uisyndrome[J].Clin Exp Rheumatol，1994，12(4):375.
(延边大学医院，吉林延吉133000), http://www.100md.com(金龙山，崔仁哲)
随着社会和经济的发展，生活及饮食习惯的变化，糖尿病发病率有明显增高趋势，预计到2010年中国糖尿病患者总人数可超过3000万 [1] .糖尿病可引起糖尿病性视网膜病变及糖尿病性白内障等严重并发症，很多糖尿病患者以眼异物感、干燥感及畏光等症状为主诉而就医.且糖尿病患者在接受白内障、玻璃体及视网膜等手术后常出现角膜上皮水肿、角膜上皮再生延迟及反复性角膜上皮糜烂等眼表并发症，眼表包括上下睑缘间的整个黏膜上皮层，包括角膜、结膜及覆盖于其表面的泪膜，这三者间相互影响，关系紧密，任何一方的改变均可导致眼表病变.本文对糖尿病引起的角膜、结膜及覆盖于其表面的泪膜改变的现状进行了概述.
1 角膜改变
1.1 角膜知觉减退 临床征象是角膜感觉阈值的升高及敏感度的下降.Ben等 [2] 给130例糖尿病患者的角膜敏感度进行测定发现，45%患者存在角膜知觉减退.年龄、病程及增殖性糖尿病视网膜病变等 因素均与角膜敏感度下降有关.
1.2 后弹力层皱折 糖尿病性角膜后弹力层病变表现为特征性的皱折形成，称为Waite Beetham线 [3] ，发生可能与年龄及增殖性糖尿病视网膜变性有关，也可能继发于角膜水化作用.Shetlar [4] 报道，糖尿病性角膜与正常角膜的Descemet's厚度间无差异，但前者存在变性，Fuch's营养不良相似.
1.3 角膜厚度的增加 角膜厚度依赖于强吸水性基质的脱水程度，主要靠上皮的液体屏障及内皮的泵机制维持.与正常角膜相比，糖尿病患者的角膜厚度增加3.2%～7.0% [5] ，而糖尿病性角膜水肿包括基质水肿和上皮水肿.Herse [6] 在糖尿病性动物模型中发现69%～76%的角膜内皮细胞的Na + -K + -ATP酶活性下降，由此认为糖尿病性角膜增厚不是由基质成分增加而致，而是由基质中水分渗透所致.
1.4 角膜自体荧光增强 角膜荧光光度计测定是检测角膜内皮对荧光素渗透程度的方法.Stoluijk [7] 报道，糖尿病性视网膜病变Ⅰ期患者组角膜荧光度与健康对照组相比无差异，而Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ期则有显著性差异，提示已并发糖尿病性视网膜病变患者角膜自体荧光随病变程度加深而明显增强，并报道角膜自体荧光检测对糖尿病性视网膜病变的敏感性为80%，特异性为76%.
1.5 角膜内皮改变 糖尿病可引起角膜内皮细胞形态和功能改变.Roszkowska等 [8] 报道，1型和2型糖尿病患者角膜内皮细胞密度与正常对照组相比分别减少11%，5%.高血糖可使兔角膜内皮细胞形态发生改变，即六边形细胞比例明显下降，细胞肿胀，表面出现裂纹，细胞间隙增大，连接疏松，微绒毛消失，且这些形态学改变与葡萄糖浓度基本成正相关，提示高血糖环境下角膜内皮细胞形态功能处于不稳定状态，修复和代偿能力下降，使机体对眼部疾病、损伤及手术缺乏抵御和耐受能力，细胞易丢失 [9] .糖尿病病人接受白内障超声乳化及玻璃体切除等手术时发生角膜失代偿的可能性会增大.
2 结膜改变
糖尿病患者结膜改变表现主要有杯状细胞密度减低及上皮细胞鳞状上皮化程度增强等 [10] ，它们与糖尿病性周围神经炎、血糖控制差及角膜感觉减退等有关，而与糖尿病病程及糖尿病性视网膜病变分级无关.
3 泪膜改变
陈剑等 [11] 在糖尿病大鼠研究中发现，随着病程的推移，糖尿病大鼠的泪腺细胞发生水肿及增生，腺泡及导管出现萎缩，亦伴有纤维组织增生及淋巴细胞浸润.糖尿病可引起泪腺和杯状细胞损伤，改变浆液和粘液的量和成分.张志勇等 [12] 给54例(108眼)2型糖尿病组和30例(60眼)正常对照组进行BUT值检查及Schirmer-I试验发现，糖尿病组患者的BUT值及Schirmer-I试验异常率均高于正常对照组(P<0.05).Inoue等 [13] 报道，糖尿病患者的泪膜脂质层分布不均匀，泪膜稳定性下降，究其原因可能与糖尿病引起角膜上皮病变相关.
4 糖尿病性眼表改变发病机制及病理变化
4.1 蛋白非酶糖基化 Rehany等 [14] 应用透射电子显微镜观察发现，糖尿病动物模型小鼠角膜后弹力层胶原存在形态改变，亦发现糖尿病患者角膜上 皮细胞中存在糖原颗粒积聚，基质层和后弹力层中出现120nm宽的异常胶原纤维束分布，认为此改变可反映糖尿病患者机体内发生过度糖基化作用.Ishino等 [15] 报道，角膜自发荧光与糖尿病糖基化的终产物及吡啶核苷酸有关.
4.2 醛糖还原酶通路 据报道，应用醛糖还原酶抑制剂后糖尿病病人角膜内皮细胞形态的变异系数及六边形细胞比例显著优于未用药患者.在糖尿病小鼠发病中早期应用醛糖还原酶抑制剂亦可阻止角膜内皮细胞形态的变异及六边形细胞比例的减少.糖尿病角膜内皮细胞的形态学改变可能与细胞内山梨醇代谢途径有关，即在醛糖还原酶作用下，高浓度葡萄糖转化为山梨醇，而在细胞内山梨醇代谢缓慢，使山梨醇蓄积于细胞内，引起细胞内渗透压增高，导致细胞肿胀、胞膜破裂、微绒毛消失、细胞排列疏松、细胞形态改变及细胞核皱缩等一系列形态学改变.
4.3 蛋白激酶通道 血糖升高可激活蛋白激酶C，增加前列腺素、氧自由基及一氧化氮的产生，降低前列环素的产生，增强Na + -K + -ATP酶及Ca 2+ -ATP 酶的活性，引起细胞功能受损 [16] .
4.4 肌醇代谢异常 糖尿病患者神经组织内肌醇含量减少，磷脂酰肌醇代谢减弱，蛋白激酶C活性降低，影响Na + -K + -ATP酶的磷酸化而致活性降 低，细胞内Na + 增多，跨膜Na + 浓度梯度降低，导致神经传导速度减慢，角膜感觉减退.
4.5 其他 糖尿病患者神经内肽类物质含量的降低可使三叉神经营养作用部分丧失，从而导致糖尿病眼表发生病变 [17] .Takahashi等 [18] 经体内及体外实验证实，在糖尿病模型小鼠角膜上皮愈合过程中基质金属蛋白酶的活性增强，提示其在糖尿病角膜病变中起一定作用.Ramos-Remus等 [19] 认为糖尿病患者泪液分泌减少与自主神经系统功能失调有关，与Sjogren's综合征引起泪液分泌减少机制不同.
[参 考 文 献]
[1] Amos A，McCarty D，Zimmet P.The rising global bur- den of diabetes and its complications:estimates and projec- tions to the year2010[J].Diabetic Med，1997，14(suppl 5):s1.
[2] Ben Osma N，et al..The cornea of diabetics[J].J Fr Ophthalmol，1995，18:120.
[3] Thorin JC.The cornea in diabetes mellitus[J].Int Oph- thalmol Clin，1998，38(2):19.
[4] Shetlar DJ，et al..Morphologic evaluation of Descemet's membrane and corneal endothelium in diabetes mellitusJ].Ophthalmology，1989，96:247.
[5] Herse P，Hooker B.Corneal edema recovery dynamics in diabetes:is the alloxan-induced diabetic rabbit a useful model[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，1994，35:310.
[6] Herse PR.Corneal hydration control in normal and allox-aninduced diabetic rabbits[J].Invest Ophthalmol VisSci，1990，31:2205.
[7] Stoluijk TR，et al..Corneal autofluorescence:an indica- tor of diabetic retinopathy[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，1992，33:92.
[8] Roszkowska AM，Tringali CG，Colosi P，et al..Corneal endothelium evalution in typeⅠand typeⅡdiabetes mellitus[J].Ophthalmologia，1999，213(4):258.
[9] 王惕.高糖对兔角膜内皮细胞的形态学影响[J]. 中国 实用眼科杂志 ，2001，19(1):14.
[10] Dogru M，Katakami C，Inoue M.Tear function and oc- ular surface changes in noninsulin-dependent diabetes mel- litus[J].Ophthalmology，2001，108(3):586.
[11] 陈剑，等.糖尿病大鼠泪腺、结膜及角膜组织病理学观察[J]. 眼科研究 ，2003，21(4):396.
[12] 张志勇，姚玉峰.糖尿病患者病情与泪膜功能和角结膜上皮改变的相关性分析[J]. 浙江医学 ，2003，25(2):67.
[13] Inoue K，Kato S，Ohara C，et al..Ocular and systemicfactors relavent to diabetic keratoepitheliaopathy[J]. Cornea，2001，20(8):798.
[14] Rehany U，Ishii Y，Lahav M，et al..Ultrastructural changes in corneas of diabetic patients:an electron-mi- croscopy study[J].Cornea，2000，19(4):534.
[15] Ishino Y，Yokoi N，Yasuhara T，et al..Investigationof corneal autofluorescence in diabetic patients[J].Nip-pon Ganka Gakkai Zasshi，2000，104(8):572.
[16] Caleb ML，Kean ML，Hohman TC.Intervention with the aldose reducatase inhibitor，tolrestat，in renal and retinal lesions of streptozotocin-diabetic rats[J].Dia- betologia，1991，34(10):695.
[17] Troger J，Humel C，Kremser B，et al..The effect ofstreptozotocin-induced diabetes mellitus on substance P and calcitonin gene-related peptide expression in the rat tregeminal gan-glion[J].Brain Res，1999，824(1):84.
[18] Takahashi H，Akiba K，Noguchi T，et al..Matrix metalloproteinase activity is enhanced during corneal wound repair in high glucose condition[J].Curr Eye Res，2000，21(2):608.
[19] Ramos-Remus C，Suarez-Almazor M，Russell AS.Low tear production in patients with diabetes mullitus is not due to Sjogren's uisyndrome[J].Clin Exp Rheumatol，1994，12(4):375.
(延边大学医院，吉林延吉133000), http://www.100md.com(金龙山，崔仁哲)