通络方剂抑制炎症、保护内皮、稳定斑块、抗心律失常机制研究进展
中华医学会第九次全国心血管病学术会议报道
通心络对大鼠心肌梗死后心力衰竭心肌
TNF-α、BNP mRNA表达的影响研究(2)
(续11月23日第20版)
讨 论
急性心肌梗死(AMI)是慢性充血性心力衰竭(CHF)发生的主要原因之一,其病理生理变化来自于梗死区的心肌细胞坏死,细胞数量减少,心肌变薄、拉长,间质胶原沉积和瘢痕形成、替代。非梗死区的心肌细胞反应性肥大和纤维母细胞增生、间质胶原含量增加,心肌纤维化等病理变化构成心室重塑。神经内分泌的过度激活,异常升高的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、去甲肾上腺素(NE)、醛固酮(Ald)和内皮素等直接作用于心肌,促进心肌肥厚、心肌细胞凋亡和间质纤维化。压力/容量负荷促进心肌组织分泌心房钠尿肽和B型钠尿肽(BNP)的同时,进一步导致各种细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)等的分泌。多种神经内分泌激素和细胞因子的长期、慢性激活,加重心肌损伤和心功能恶化。因此,从细胞生物学和分子生物学角度探究基因调控对CHF发生的作用十分必要。本研究初步探讨实验性AMI后心衰大鼠神经内分泌激素与细胞因子之间的相关问题。
1.MI后心脏重量及心重指数与心功能的变化
本试验结果显示,心肌梗死(MI)两周后各梗死组大鼠的心脏重量、心脏与体重比明显高于假手术组(P<0.05或P<0.01),应用通心络和西拉普利后,这一上升趋势被抑制,但未能达到假手术组水平。MI后左、右心室重量增加,与心肌肥厚和胶原过度沉积有关,未梗死心肌的反应性肥大、纤维母细胞增生、胶原合成增多和间质纤维化使心脏的重量增加,心室的结构和形态改变,从而增加室壁的僵硬度,降低心室顺应性,导致心室舒张功能障碍,左心室扩张和室壁张力的增加导致收缩功能减低。左心室压力上升和下降的最大变化速率(±dp/dtmax)是一简单而敏感的参数,可较好地反映心肌的收缩和舒张功能,左心室收缩压(LVSP)和左心室舒张末压(LVEDP)也反映左心室收缩和舒张功能。各梗死组与假手术组比较,±dp/dtmax、LVSP 显著下降,LVEDP明显升高(P<0.05或P<0.01)。通心络、西拉普利组与AMI对照组比较,LVSP、±dp/dtmax均明显升高,LVEDP明显降低(P<0.05或P<0.01),表明心脏收缩与舒张功能均有明显改善。通心络组与西拉普利组之间比较无差异(P>0.05)。
2. 肾素-血管紧张素系统的激活
在CHF的病理过程中,肾素-血管紧张素(RAS)的过度激活是神经内分泌系统调节反应之一。尤其是血管紧张素(Ang)不仅是一个重要的活性肽,而且还是心脏生长调节因子。可直接或间接通过醛固酮、内皮素、转化生长因子β1的作用,促进心肌的纤维化。目前对Ang在心室重塑中重要作用的认识已进入分子基因水平。本实验结果显示,各梗死组大鼠血浆Ang与假手术组比较均明显上升(P﹤0.01)。通心络组、西拉普利组与AMI对照组比较,血浆Ang明显降低(P﹤0.01),但与假手术组比较仍有显著差异(P﹤0.01),表明通心络、西拉普利可以降低血浆Ang水平,但通心络、西拉普利未能完全阻断MI后CHF大鼠RAS的激活。其原因可能是由于CHF后,神经-内分泌系统活性不能完全恢复,而且RAS的激活还存在旁路途径,应用通心络、西拉普利并不能完全抑制Ang的生成。
3. TNF-α与CHF的关系
近年来人们认为,细胞因子特别是TNF-α在CHF的病理生理和发病机制中发挥重要作用。心脏既是TNF-α作用的靶器官,也是其生物合成的部位,MI后心肌组织缺氧、血流动力学及神经内分泌异常均可促使心肌组织合成TNF-α。正常情况下TNF-α仅在心肌间质的巨噬细胞中产生,当心肌受损时,成熟的心肌细胞本身亦可有TNF-α mRNA的表达及其蛋白质的合成。 TNF-α的局部升高可直接影响心功能,与心衰的发生有关。它导致的心肌机能障碍包括钙平衡的改变,直接的细胞毒作用,氧化张力、兴奋-收缩耦联的破坏,心肌细胞凋亡和坏死,心肌细胞丢失及被非心肌细胞取代,心室腔扩大,纤维结缔组织增生等构成心肌重塑的特征性改变。本试验发现,各梗死组大鼠的血浆TNF-α水平与假手术组比较明显升高(P<0.05或0.01),心肌组织大量表达TNF-α mRNA并较假手术组升高显著(P<0.05或0.01),提示CHF时心脏本身合成释放TNF-α是其重要来源之一。应用通心络、西拉普利2周后,血清TNF-α及心肌TNF-α mRNA表达与AMI对照组比较均有显著降低(P﹤0.05)。通心络降低血浆TNF-α水平及心肌TNF-α mRNA表达的确切途径和机制有待进一步研究和探讨。
4. BNP与CHF
BNP是一种由心脏分泌的循环激素,是继心房钠尿肽(ANP)后利钠肽家族的重要成员之一。2000年底通过美国FDA批准其成为第一个用于诊断心力衰竭的生化指标,2001年欧洲心脏病学会提出的心力衰竭指南将BNP作为心衰诊断的客观指标。BNP主要来源于心室,比其他利钠肽更准确地提示左心室功能不全。BNP的释放直接与左心室容量扩张和压力负荷过重成正比。BNP是LVEDP增高和NYHA心功能分级的独立预测因素。一些研究已经证实快速检测BNP的价值,包括鉴别急诊呼吸困难的病因,筛选左心室功能障碍的患者,指导心力衰竭治疗。本实验结果显示,各梗死组大鼠心肌组织BNP mRNA 表达与假手术组比较差异有显著性(P<0.05或0.01),通心络、西拉普利治疗2周后,心肌BNP mRNA 表达较AMI对照组有显著下降(P﹤0.05),其机制可能是抑制循环及组织中RAS系统的过度激活,增加循环及组织中的缓激肽水平,因而可改善心肌供血,抑制心肌细胞肥大和细胞外基质胶原网增生,改善心脏功能,从而可以降低室壁应力,降低BNP mRNA表达。
通心络是根据中医络病理论研制的复方制剂,由人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、土鳖虫等组成。临床研究表明该药对缓解心衰症状、改善心肌缺血有良好疗效,且无明显毒副作用,临床依从性好。本研究显示,通心络可以有效抑制MI后CHF大鼠循环AngⅡ、TNF-α激活,降低心肌组织TNF-α mRNA、BNP mRNA表达。其作用机制可能是多方面的,还有待进一步研究。
(参考文献从略)
作者简介
赵茹 毕业于河北医科大学,毕业后至今在天津市胸科医院心血管内科工作。分别于《中国循环杂志》、《天津医药》、《临床心血管病杂志》、《中国心血管杂志》、《中国心脏起搏与心电生理杂志》和《中国介入心脏病学杂志》发表论著13篇,其研究成果曾获天津市科技成果三等奖1项和天津市卫生系统引进应用新技术填补空白项目奖2项。
通心络对大鼠心肌梗死后心力衰竭心肌
TNF-α、BNP mRNA表达的影响研究(2)
(续11月23日第20版)
讨 论
急性心肌梗死(AMI)是慢性充血性心力衰竭(CHF)发生的主要原因之一,其病理生理变化来自于梗死区的心肌细胞坏死,细胞数量减少,心肌变薄、拉长,间质胶原沉积和瘢痕形成、替代。非梗死区的心肌细胞反应性肥大和纤维母细胞增生、间质胶原含量增加,心肌纤维化等病理变化构成心室重塑。神经内分泌的过度激活,异常升高的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、去甲肾上腺素(NE)、醛固酮(Ald)和内皮素等直接作用于心肌,促进心肌肥厚、心肌细胞凋亡和间质纤维化。压力/容量负荷促进心肌组织分泌心房钠尿肽和B型钠尿肽(BNP)的同时,进一步导致各种细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)等的分泌。多种神经内分泌激素和细胞因子的长期、慢性激活,加重心肌损伤和心功能恶化。因此,从细胞生物学和分子生物学角度探究基因调控对CHF发生的作用十分必要。本研究初步探讨实验性AMI后心衰大鼠神经内分泌激素与细胞因子之间的相关问题。
1.MI后心脏重量及心重指数与心功能的变化
本试验结果显示,心肌梗死(MI)两周后各梗死组大鼠的心脏重量、心脏与体重比明显高于假手术组(P<0.05或P<0.01),应用通心络和西拉普利后,这一上升趋势被抑制,但未能达到假手术组水平。MI后左、右心室重量增加,与心肌肥厚和胶原过度沉积有关,未梗死心肌的反应性肥大、纤维母细胞增生、胶原合成增多和间质纤维化使心脏的重量增加,心室的结构和形态改变,从而增加室壁的僵硬度,降低心室顺应性,导致心室舒张功能障碍,左心室扩张和室壁张力的增加导致收缩功能减低。左心室压力上升和下降的最大变化速率(±dp/dtmax)是一简单而敏感的参数,可较好地反映心肌的收缩和舒张功能,左心室收缩压(LVSP)和左心室舒张末压(LVEDP)也反映左心室收缩和舒张功能。各梗死组与假手术组比较,±dp/dtmax、LVSP 显著下降,LVEDP明显升高(P<0.05或P<0.01)。通心络、西拉普利组与AMI对照组比较,LVSP、±dp/dtmax均明显升高,LVEDP明显降低(P<0.05或P<0.01),表明心脏收缩与舒张功能均有明显改善。通心络组与西拉普利组之间比较无差异(P>0.05)。
2. 肾素-血管紧张素系统的激活
在CHF的病理过程中,肾素-血管紧张素(RAS)的过度激活是神经内分泌系统调节反应之一。尤其是血管紧张素(Ang)不仅是一个重要的活性肽,而且还是心脏生长调节因子。可直接或间接通过醛固酮、内皮素、转化生长因子β1的作用,促进心肌的纤维化。目前对Ang在心室重塑中重要作用的认识已进入分子基因水平。本实验结果显示,各梗死组大鼠血浆Ang与假手术组比较均明显上升(P﹤0.01)。通心络组、西拉普利组与AMI对照组比较,血浆Ang明显降低(P﹤0.01),但与假手术组比较仍有显著差异(P﹤0.01),表明通心络、西拉普利可以降低血浆Ang水平,但通心络、西拉普利未能完全阻断MI后CHF大鼠RAS的激活。其原因可能是由于CHF后,神经-内分泌系统活性不能完全恢复,而且RAS的激活还存在旁路途径,应用通心络、西拉普利并不能完全抑制Ang的生成。
3. TNF-α与CHF的关系
近年来人们认为,细胞因子特别是TNF-α在CHF的病理生理和发病机制中发挥重要作用。心脏既是TNF-α作用的靶器官,也是其生物合成的部位,MI后心肌组织缺氧、血流动力学及神经内分泌异常均可促使心肌组织合成TNF-α。正常情况下TNF-α仅在心肌间质的巨噬细胞中产生,当心肌受损时,成熟的心肌细胞本身亦可有TNF-α mRNA的表达及其蛋白质的合成。 TNF-α的局部升高可直接影响心功能,与心衰的发生有关。它导致的心肌机能障碍包括钙平衡的改变,直接的细胞毒作用,氧化张力、兴奋-收缩耦联的破坏,心肌细胞凋亡和坏死,心肌细胞丢失及被非心肌细胞取代,心室腔扩大,纤维结缔组织增生等构成心肌重塑的特征性改变。本试验发现,各梗死组大鼠的血浆TNF-α水平与假手术组比较明显升高(P<0.05或0.01),心肌组织大量表达TNF-α mRNA并较假手术组升高显著(P<0.05或0.01),提示CHF时心脏本身合成释放TNF-α是其重要来源之一。应用通心络、西拉普利2周后,血清TNF-α及心肌TNF-α mRNA表达与AMI对照组比较均有显著降低(P﹤0.05)。通心络降低血浆TNF-α水平及心肌TNF-α mRNA表达的确切途径和机制有待进一步研究和探讨。
4. BNP与CHF
BNP是一种由心脏分泌的循环激素,是继心房钠尿肽(ANP)后利钠肽家族的重要成员之一。2000年底通过美国FDA批准其成为第一个用于诊断心力衰竭的生化指标,2001年欧洲心脏病学会提出的心力衰竭指南将BNP作为心衰诊断的客观指标。BNP主要来源于心室,比其他利钠肽更准确地提示左心室功能不全。BNP的释放直接与左心室容量扩张和压力负荷过重成正比。BNP是LVEDP增高和NYHA心功能分级的独立预测因素。一些研究已经证实快速检测BNP的价值,包括鉴别急诊呼吸困难的病因,筛选左心室功能障碍的患者,指导心力衰竭治疗。本实验结果显示,各梗死组大鼠心肌组织BNP mRNA 表达与假手术组比较差异有显著性(P<0.05或0.01),通心络、西拉普利治疗2周后,心肌BNP mRNA 表达较AMI对照组有显著下降(P﹤0.05),其机制可能是抑制循环及组织中RAS系统的过度激活,增加循环及组织中的缓激肽水平,因而可改善心肌供血,抑制心肌细胞肥大和细胞外基质胶原网增生,改善心脏功能,从而可以降低室壁应力,降低BNP mRNA表达。
通心络是根据中医络病理论研制的复方制剂,由人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、土鳖虫等组成。临床研究表明该药对缓解心衰症状、改善心肌缺血有良好疗效,且无明显毒副作用,临床依从性好。本研究显示,通心络可以有效抑制MI后CHF大鼠循环AngⅡ、TNF-α激活,降低心肌组织TNF-α mRNA、BNP mRNA表达。其作用机制可能是多方面的,还有待进一步研究。
(参考文献从略)
作者简介
赵茹 毕业于河北医科大学,毕业后至今在天津市胸科医院心血管内科工作。分别于《中国循环杂志》、《天津医药》、《临床心血管病杂志》、《中国心血管杂志》、《中国心脏起搏与心电生理杂志》和《中国介入心脏病学杂志》发表论著13篇,其研究成果曾获天津市科技成果三等奖1项和天津市卫生系统引进应用新技术填补空白项目奖2项。