小细胞肺癌的治疗进展
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参见附件(68kb)。
中山大学附属肿瘤医院内科 张 力
小细胞肺癌( Small Cell Lung Cancer ， SCLC )占所有肺癌的 20%~25% 。由于小细胞肺癌无论从组织来源、生物学特征、对治疗的反映和预后等方面，都与非小细胞肺癌有明显的差异。首先，在病理组织学方面小细胞肺癌( SCLC )是由支气管粘膜基底层的 Kulchistky 细胞恶变而来，肿瘤细胞有较明显的神经内分泌的分化趋向。因此，在临床上肿瘤伴随综合症( Paraneoplastic Syndromes )的发生率较高；其次，小细胞肺癌的临床过程和疾病的自然病程明显快于非小细胞肺癌( NSCLC )。许多病人在疾病的早期就出现远处转移，根据文献报道：当小细胞肺癌( SCLC )被诊断时， 70%~90% 病人已有淋巴结转移和 / 或远处转移，其中最多见的是纵隔淋巴结转移，然后是肝、骨、脑等。因此，目前认为小细胞肺癌( SCLC )是一种全身性的疾病。大部分患者症状及病情发展较快，在短期内死于肿瘤进展。对不治疗的病人平均中位生存期为 12 至 15 周，晚期病人平均中位生存期为 6 至 9 周； 最后，小细胞肺癌( SCLC )的肿瘤细胞分化较低，倍增时间较短，因此对化疗和放射治疗均非常敏感。在治疗方面以化疗联合局部放射治疗为主。
一、诊断与分期
因为小细胞肺癌( SCLC )具有迅速转移的倾向，且可以推测所有患者在诊断时已有微转移，所以目前临床上通常采用的分期方法是美国退伍军人肺癌协会( Veterans Administration Lung Study Group, VALG )的分期方法 [1] ，该方法将小细胞肺癌分为局限期和广泛期两类。局限期定义为能被一个放射野所包围的病灶，常局限于一侧胸腔和局部淋巴结；广泛期常指病灶扩散至上述区域以外。该分类方法在临床中被广泛采用，但对同侧胸水、对侧纵隔或肺门和锁上淋巴结转移的病人是否能够分为局限期，目前仍有一些不一致的地方(详见图 1 )。此后，国际肺癌研究组织( International Association of Lung Cancer ， IASLC )又对该分期进行修改，修改后的分期系统采用统一的非小细胞肺癌的 TNM 分期，将 TNM 分期系统中 I ～ III 其定义为局限期，而 TNM 分期系统中的 IV 期定义为广泛期 [2,3] 。
SCLC 常见的转移部位包括脑、肝、骨髓、骨、中枢神经系统。因此要确定一个完整的分期应检查血细胞计数、肝功能、脑、胸、腹部 CT 、骨扫描、骨髓穿刺和活检。 PET 是近年来用于临床的另一个有效的分期手段。 Brink 等组织了迄今为止最大的研究，对 120 例局限期和广泛期的患者在使用常规方法分期后行 FDG-PET 检查。结果发现 FDG-PET 对原发肿瘤诊断的灵敏性达 100% ，但仅在 75 例( 63% )患者的 FDG-PET 分期与常规方法分期完全一致。 PET 提高了 10 例( 8% )患者的分期，降低了 3 例( 2.5% )患者的分期。 PET 对胸外病灶及非脑部的远处转移病灶诊断的灵敏性及特异性优于 CT ，但对脑转移灶诊断的灵敏性不及颅脑 MRI/CT 。由于 PET 在局限期小细胞肺癌( LS-SCLC )的应用尚缺乏充足的证据，目前尚不推荐作为 LS-SCLC 患者治疗前评估的常规检查。由于 PET 将约 10% 患者的分期提高到广泛期，其应用潜力仍有待发掘。此外， PET 还可应用于放射治疗计划的制定。
在预后因素方面，同非小细胞肺癌( NSCLC )一样，主要预后因素包括分期、活动状态( PS )和肿瘤负荷。肝转移也提示预后差。如果是由于病人的恶性肿瘤导致的初始 PS 评分低，那么这些症状将在治疗后迅速消失，生存质量也会得到改善。但是如果是由于非恶性肿瘤原因引起的重要器官功能损害，通常会造成病人不能耐受化疗。
二、化疗治疗小细胞肺癌的进展
SCLC 有两个有效的联合化疗方案可供选择( DDP+VP-16 和 CTX+ADM+VCR )。这两个疗方案在局限期患者的总有效率是 75%~90% ，完全缓解率是 50% ；在广泛期患者的总有效率约 75% ，完全缓解率通常是 25% 。目前，临床上有明确的循证医学证据显示在局限期小细胞肺癌 (LD-SCLC) 含有 DDP 和 / 或 VP16 的方案的生存优势明显。有两个包含超过 10000 例病人的 meta- 分析结果 [4,5] 显示：局限期小细胞肺癌病人使用 EP 方案较使用 CAV 方案一年生存率提高大约 5% 左右。而在广泛期小细胞肺癌病人 (ED-SCLC) ， EP 方案和 CAV 方案疗效相当。尽管上述两个方案的缓解率较高，但中位生存期在局限期和广泛期患者仍分别为 14 个月和 7~9 个月，只有少于 5% 的患者生存 2 年以上。因此有许多学者试图通过增加剂量强度、多个方案交替应用、增加化疗的疗程数等多种方法来改善小细胞肺癌( SCLC )的治疗结果：
(一)新的化疗方案：
2002 年日本学者 Kazumasa Noda 在新英格兰医学杂志上公布了一项针对广泛期小细胞肺癌的随机临床研究的结果 [6] ， 230 例广泛期小细胞肺癌病人被随机分配接受顺铂 + 伊立替康方
案( IP )或标准的顺铂 +VP16 ( EP )方案化疗。 IP 方案的缓解率、中位生存期和 2 年生存率分别为 84% 、 12.8 个月和 19.5% ， EP 方案分别为 68% 、 9.4 个月和 5.2% 。 IP 方案的生存率优于 EP 方案( P =0.002 )。 IP 方案毒性可耐受，腹泻发生率更高，而 EP 方案粒细胞减少发生率更高。 Nasser Hanna 等在 2006 年 JCO 报道了在北美进行的相似临床研究 [7] ，但上述结果并没有被证实。目前，全球还有相似的临床验证性随机研究的结果尚未公布。
(二)增加化疗的剂量强度
多个临床研究显示：可以通过增加给药剂量或缩短给药间隔两种途径提高化疗的剂量强度。如果配合使用集落刺激因子( G-CSF )可以降低患者中性粒细胞减少性发热的发生率和住院及应用抗菌素治疗的天数。一个关于小细胞肺癌( SCLC )化疗剂量强度的 Meta 分析评价了无需骨髓移植支持下的化疗剂量强度提高的作用，结果显示剂量强度和疗效之间无相关性 [8] 。提示通过集落刺激因子支持下维持剂量强度的方法治疗小细胞肺癌( SCLC )临床上并无获益。
对接受化疗和胸部放疗综合治疗的患者需谨慎使用集落刺激因子( G-CSF )。 SWOG 完成的随机研究发现：接受集落刺激因子支持下化疗和胸部照射同步治疗的患者，出现血小板降低的人数明显多于不加生长因子的同步治疗患者。正在进行的一个临床试验是评价应用使超大剂量化疗再辅以造血干细胞支持疗法(如自体骨髓移植)的作用，因其疗效上不能确定故不主张临床上推广。
(三)多个方案交替使用
由 Goldie 和 Coldman 创立的数学模型预测：早期、同时应用多种不同机制的化疗药物能提高疗效 [9] ......
中山大学附属肿瘤医院内科 张 力
小细胞肺癌( Small Cell Lung Cancer ， SCLC )占所有肺癌的 20%~25% 。由于小细胞肺癌无论从组织来源、生物学特征、对治疗的反映和预后等方面，都与非小细胞肺癌有明显的差异。首先，在病理组织学方面小细胞肺癌( SCLC )是由支气管粘膜基底层的 Kulchistky 细胞恶变而来，肿瘤细胞有较明显的神经内分泌的分化趋向。因此，在临床上肿瘤伴随综合症( Paraneoplastic Syndromes )的发生率较高；其次，小细胞肺癌的临床过程和疾病的自然病程明显快于非小细胞肺癌( NSCLC )。许多病人在疾病的早期就出现远处转移，根据文献报道：当小细胞肺癌( SCLC )被诊断时， 70%~90% 病人已有淋巴结转移和 / 或远处转移，其中最多见的是纵隔淋巴结转移，然后是肝、骨、脑等。因此，目前认为小细胞肺癌( SCLC )是一种全身性的疾病。大部分患者症状及病情发展较快，在短期内死于肿瘤进展。对不治疗的病人平均中位生存期为 12 至 15 周，晚期病人平均中位生存期为 6 至 9 周； 最后，小细胞肺癌( SCLC )的肿瘤细胞分化较低，倍增时间较短，因此对化疗和放射治疗均非常敏感。在治疗方面以化疗联合局部放射治疗为主。
一、诊断与分期
因为小细胞肺癌( SCLC )具有迅速转移的倾向，且可以推测所有患者在诊断时已有微转移，所以目前临床上通常采用的分期方法是美国退伍军人肺癌协会( Veterans Administration Lung Study Group, VALG )的分期方法 [1] ，该方法将小细胞肺癌分为局限期和广泛期两类。局限期定义为能被一个放射野所包围的病灶，常局限于一侧胸腔和局部淋巴结；广泛期常指病灶扩散至上述区域以外。该分类方法在临床中被广泛采用，但对同侧胸水、对侧纵隔或肺门和锁上淋巴结转移的病人是否能够分为局限期，目前仍有一些不一致的地方(详见图 1 )。此后，国际肺癌研究组织( International Association of Lung Cancer ， IASLC )又对该分期进行修改，修改后的分期系统采用统一的非小细胞肺癌的 TNM 分期，将 TNM 分期系统中 I ～ III 其定义为局限期，而 TNM 分期系统中的 IV 期定义为广泛期 [2,3] 。
SCLC 常见的转移部位包括脑、肝、骨髓、骨、中枢神经系统。因此要确定一个完整的分期应检查血细胞计数、肝功能、脑、胸、腹部 CT 、骨扫描、骨髓穿刺和活检。 PET 是近年来用于临床的另一个有效的分期手段。 Brink 等组织了迄今为止最大的研究，对 120 例局限期和广泛期的患者在使用常规方法分期后行 FDG-PET 检查。结果发现 FDG-PET 对原发肿瘤诊断的灵敏性达 100% ，但仅在 75 例( 63% )患者的 FDG-PET 分期与常规方法分期完全一致。 PET 提高了 10 例( 8% )患者的分期，降低了 3 例( 2.5% )患者的分期。 PET 对胸外病灶及非脑部的远处转移病灶诊断的灵敏性及特异性优于 CT ，但对脑转移灶诊断的灵敏性不及颅脑 MRI/CT 。由于 PET 在局限期小细胞肺癌( LS-SCLC )的应用尚缺乏充足的证据，目前尚不推荐作为 LS-SCLC 患者治疗前评估的常规检查。由于 PET 将约 10% 患者的分期提高到广泛期，其应用潜力仍有待发掘。此外， PET 还可应用于放射治疗计划的制定。
在预后因素方面，同非小细胞肺癌( NSCLC )一样，主要预后因素包括分期、活动状态( PS )和肿瘤负荷。肝转移也提示预后差。如果是由于病人的恶性肿瘤导致的初始 PS 评分低，那么这些症状将在治疗后迅速消失，生存质量也会得到改善。但是如果是由于非恶性肿瘤原因引起的重要器官功能损害，通常会造成病人不能耐受化疗。
二、化疗治疗小细胞肺癌的进展
SCLC 有两个有效的联合化疗方案可供选择( DDP+VP-16 和 CTX+ADM+VCR )。这两个疗方案在局限期患者的总有效率是 75%~90% ，完全缓解率是 50% ；在广泛期患者的总有效率约 75% ，完全缓解率通常是 25% 。目前，临床上有明确的循证医学证据显示在局限期小细胞肺癌 (LD-SCLC) 含有 DDP 和 / 或 VP16 的方案的生存优势明显。有两个包含超过 10000 例病人的 meta- 分析结果 [4,5] 显示：局限期小细胞肺癌病人使用 EP 方案较使用 CAV 方案一年生存率提高大约 5% 左右。而在广泛期小细胞肺癌病人 (ED-SCLC) ， EP 方案和 CAV 方案疗效相当。尽管上述两个方案的缓解率较高，但中位生存期在局限期和广泛期患者仍分别为 14 个月和 7~9 个月，只有少于 5% 的患者生存 2 年以上。因此有许多学者试图通过增加剂量强度、多个方案交替应用、增加化疗的疗程数等多种方法来改善小细胞肺癌( SCLC )的治疗结果：
(一)新的化疗方案：
2002 年日本学者 Kazumasa Noda 在新英格兰医学杂志上公布了一项针对广泛期小细胞肺癌的随机临床研究的结果 [6] ， 230 例广泛期小细胞肺癌病人被随机分配接受顺铂 + 伊立替康方
案( IP )或标准的顺铂 +VP16 ( EP )方案化疗。 IP 方案的缓解率、中位生存期和 2 年生存率分别为 84% 、 12.8 个月和 19.5% ， EP 方案分别为 68% 、 9.4 个月和 5.2% 。 IP 方案的生存率优于 EP 方案( P =0.002 )。 IP 方案毒性可耐受，腹泻发生率更高，而 EP 方案粒细胞减少发生率更高。 Nasser Hanna 等在 2006 年 JCO 报道了在北美进行的相似临床研究 [7] ，但上述结果并没有被证实。目前，全球还有相似的临床验证性随机研究的结果尚未公布。
(二)增加化疗的剂量强度
多个临床研究显示：可以通过增加给药剂量或缩短给药间隔两种途径提高化疗的剂量强度。如果配合使用集落刺激因子( G-CSF )可以降低患者中性粒细胞减少性发热的发生率和住院及应用抗菌素治疗的天数。一个关于小细胞肺癌( SCLC )化疗剂量强度的 Meta 分析评价了无需骨髓移植支持下的化疗剂量强度提高的作用，结果显示剂量强度和疗效之间无相关性 [8] 。提示通过集落刺激因子支持下维持剂量强度的方法治疗小细胞肺癌( SCLC )临床上并无获益。
对接受化疗和胸部放疗综合治疗的患者需谨慎使用集落刺激因子( G-CSF )。 SWOG 完成的随机研究发现：接受集落刺激因子支持下化疗和胸部照射同步治疗的患者，出现血小板降低的人数明显多于不加生长因子的同步治疗患者。正在进行的一个临床试验是评价应用使超大剂量化疗再辅以造血干细胞支持疗法(如自体骨髓移植)的作用，因其疗效上不能确定故不主张临床上推广。
(三)多个方案交替使用
由 Goldie 和 Coldman 创立的数学模型预测：早期、同时应用多种不同机制的化疗药物能提高疗效 [9] ......
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