EGFR抑制剂联合放射治疗在非小细胞肺癌中的应用
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参见附件(191kb)。
中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院 王绿化 王小震
表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor, EGFR )在多种上皮性肿瘤高表达，其过度表达与肿瘤细胞的增殖、活动性、粘连性、侵袭性、凋亡抑制和血管生成相关，与肿瘤的临床分期、患者的生存期、预后和对治疗反应相关。肺的正常组织中， EGFR 为低表达或不表达。而在非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 中 EGFR 常表现为活性增高，并与高分期、生存期缩短、淋巴结转移和化疗抗拒相关；文献报道的表达率为 23 % ~89% 。其主要原因有过表达、基因扩增以及 EGFRvIII 突变 [1] 。 EGFR 的靶向治疗已经成为 NSCLC 治疗的热点之一。目前针对 EGFR 的治疗临床研究主要有：( 1 )小分子酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor,TKI )：吉非替尼( gefitinib ， iressa, ZD1839 )和埃罗替尼( erlotinib tarceva, OSI774 )等。( 2 )单克隆抗体： EGFR 的单克隆抗体( monoclonal antibodies, mAb )如 IMC-C225(cetuximab) 。
局部晚期非小细胞肺癌( locally advanced non-small-cell lung cancer, LA-NSCLC )的标准治疗为以放射治疗为主的综合治疗。其疗效一直不甚理想，化疗与放疗联合应用对疗效的改善远不能令人满意。人们从多种途径如同步放化疗，同步与诱导或巩固的联合，不同的药物联合方式，不同的放疗剂量时间模式等寻求更好的治疗模式。 EGFR 抑制剂在晚期肺癌患者的应用经验表明其副反应小，给药途径方便，患者生活质量较高，尽管临床试验的结果显示吉非替尼与化疗联用并未改善总体生存，但经过进一步分析发现女性，亚洲人，病理类型为腺癌或支气管肺泡癌以及 EGFR 突变者这一部分患者可能从 TKI 治疗中得到较大益处。对头颈部肿瘤 EGFR 抑制剂靶向治疗与放射治疗的联合应用初步探索已取得了较好疗效。靶向治疗与放射治疗联合应用于非小细胞肺癌成为新的研究领域和研究方向。
一、 EGFR 在肿瘤中的作用机制
EGFR 与配体结合或被放射线激活 [2] 后可使得两个 EGFR 分子或一个 EGFR 分子和另一个 ErbB 受体家族的成员形成二聚体，继而引起胞内酪氨酸激酶结构域的自动磷酸化，激活不同的胞内信号传导途径，激发一系列的细胞活动，如基因表达与细胞增殖、细胞进入增殖周期、细胞存活、凋亡抑制、钙代谢的增加等等。其中一个重要的信号途径是 ras-raf-MAPK ( mitogen-activated protein kinase )途径，它可以导致细胞的增殖。另一个重要的途径可以激活 PI3K-AKT ( phosphatidylinositol 3 kinase-anti-apoptotic downstream cellular kinase )，它可以调节细胞周期和细胞的存活 [3,4] 。此外，还有研究表明，除了这些传统的信号传导模式， EGFR 还可以转位进入细胞核，在核中作为转录因子发生作用，并与增殖活动相关。 EGFR 的功能可以被 mAb 或 TKI 所阻断。抗体与 EGFR 的胞外结构域特异结合，从而阻止其二聚体化，抗体 - 受体复合物转移到胞内被降解，从而使得受体被持续性阻断 [5] 。 TKI 则是一些小分子，通过抑制胞内酪氨酸激酶的自动磷酸化和相应的靶分子的继发磷酸化来阻断 EGFR 的信号传导途径。
二、 EGFR 表达与放疗后肿瘤局部控制之间的关系
基础和临床研究表明，肿瘤组织中的 EGFR 过表达与放疗后肿瘤控制率下降有关。 Akimoto 等 [6] 发现，在 9 种荷瘤大鼠模型中， EGFR 表达与达到 50% 的肿瘤控制所需的单次照射剂量( tumor control dose 50%, TCD50 )显著相关。临床研究也表明，在头颈部鳞癌和宫颈癌中， EGFR 高表达不利于分次照射后的肿瘤局部控制。
一些放射生物学机制也许能够解释 EGFR 表达与肿瘤局控的相关性。在严格的实验条件下 [6,7] ，单次照射后的 TCD50 仅仅取决于每个肿瘤克隆源细胞的数目以及其放射敏感性。该试验采用单次照射，因此亚致死损伤的修复以及克隆源细胞的再群体化对肿瘤控制的影响可以排除，但是由于其采用的是外周血流条件，因此不同的细胞系中克隆源细胞的氧合状态的差异可能会对结果有所影响。因此对 Akimoto 的结果可以解释为 EGFR 过表达的肿瘤中克隆源细胞的数目增加，放射抗拒增加或低氧合状态所致。而临床研究的结果则可以解释为是由于 EGFR 的过表达，肿瘤中克隆源性细胞数目的增加，细胞的放射敏感性，氧合状态以及微环境影响的结果。不过，临床研究采用的是分次照射，治疗过程中克隆源细胞的再群体化，氧合状态的改变，亚致死损伤的修复，细胞周期的再分布均有可能在临床情况下影响肿瘤的局部控制。 Peterson 等 [8] 在一项研究中发现，在裸鼠人鳞癌模型中， EGFR 的表达与克隆源细胞的再群体化动力学之间存在相关性，提示 EGFR 可能在这一过程中发挥作用。近期的两个针对头颈鳞癌中 EGFR 过表达与肿瘤再群体化之间的关系的研究表明， EGFR 过表达的肿瘤经过较长的总治疗时间其局控下降，通过加速超分割可以得到改善。而 EGFR 低表达者其总治疗时间对局控则无影响。这些研究结果表明， EGFR 的过表达与肿瘤的加速再增殖有关，因此在疗前确定 EGFR 的表达水平有助于确定患者是否可以从加速超分割放疗中获益。然而，研究也表明 [8] ， EGFR 的表达水平在分次照射过程中会发生变化，故疗前的 EGFR 表达水平对疗效的预测价值也受到了限制。
三、 EGFR 抑制剂与放射治疗联合应用的临床研究
鉴于前文所述 EGFR 高表达与与放疗后肿瘤局控之间的相关性，近年来开展了一些 I 、 II 期临床试验研究 EGFR 单克隆抗体或 TKI 作为单药在晚期 NSCLC 、卵巢癌、头颈部肿瘤、前列腺癌以及结直肠癌中的应用价值，总体反应率约 20% [21-23] 。在 IDEAL 研究中 [24,25] ， EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼应用于化疗后失败的 III ～ IV 期 NSCLC 中得到的总体反应率为 9%~19% 。然而，在 INTACT 随机研究中 [26,27] ，吉非替尼联合多药化疗应用于既往未曾接受化疗的 NSCLC 患者中与化疗加安慰剂相比既未提高总体反应率也没有改善生存。出现这种结果可能因为肿瘤 EGFR 突变程度不同，化疗和吉非替尼可能作用于同一细胞群体，以及化疗可能削弱了 EGFR 抑制剂的作用 [25,28,29] 有关。在 IDEAL 研究中， EGFR 的突变率为 18% ，其中 57% 的突变见于女性患者， 86% 见于腺癌患者。 EGFR 突变者吉非替尼的有效率为 46% ......
中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院 王绿化 王小震
表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor, EGFR )在多种上皮性肿瘤高表达，其过度表达与肿瘤细胞的增殖、活动性、粘连性、侵袭性、凋亡抑制和血管生成相关，与肿瘤的临床分期、患者的生存期、预后和对治疗反应相关。肺的正常组织中， EGFR 为低表达或不表达。而在非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 中 EGFR 常表现为活性增高，并与高分期、生存期缩短、淋巴结转移和化疗抗拒相关；文献报道的表达率为 23 % ~89% 。其主要原因有过表达、基因扩增以及 EGFRvIII 突变 [1] 。 EGFR 的靶向治疗已经成为 NSCLC 治疗的热点之一。目前针对 EGFR 的治疗临床研究主要有：( 1 )小分子酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor,TKI )：吉非替尼( gefitinib ， iressa, ZD1839 )和埃罗替尼( erlotinib tarceva, OSI774 )等。( 2 )单克隆抗体： EGFR 的单克隆抗体( monoclonal antibodies, mAb )如 IMC-C225(cetuximab) 。
局部晚期非小细胞肺癌( locally advanced non-small-cell lung cancer, LA-NSCLC )的标准治疗为以放射治疗为主的综合治疗。其疗效一直不甚理想，化疗与放疗联合应用对疗效的改善远不能令人满意。人们从多种途径如同步放化疗，同步与诱导或巩固的联合，不同的药物联合方式，不同的放疗剂量时间模式等寻求更好的治疗模式。 EGFR 抑制剂在晚期肺癌患者的应用经验表明其副反应小，给药途径方便，患者生活质量较高，尽管临床试验的结果显示吉非替尼与化疗联用并未改善总体生存，但经过进一步分析发现女性，亚洲人，病理类型为腺癌或支气管肺泡癌以及 EGFR 突变者这一部分患者可能从 TKI 治疗中得到较大益处。对头颈部肿瘤 EGFR 抑制剂靶向治疗与放射治疗的联合应用初步探索已取得了较好疗效。靶向治疗与放射治疗联合应用于非小细胞肺癌成为新的研究领域和研究方向。
一、 EGFR 在肿瘤中的作用机制
EGFR 与配体结合或被放射线激活 [2] 后可使得两个 EGFR 分子或一个 EGFR 分子和另一个 ErbB 受体家族的成员形成二聚体，继而引起胞内酪氨酸激酶结构域的自动磷酸化，激活不同的胞内信号传导途径，激发一系列的细胞活动，如基因表达与细胞增殖、细胞进入增殖周期、细胞存活、凋亡抑制、钙代谢的增加等等。其中一个重要的信号途径是 ras-raf-MAPK ( mitogen-activated protein kinase )途径，它可以导致细胞的增殖。另一个重要的途径可以激活 PI3K-AKT ( phosphatidylinositol 3 kinase-anti-apoptotic downstream cellular kinase )，它可以调节细胞周期和细胞的存活 [3,4] 。此外，还有研究表明，除了这些传统的信号传导模式， EGFR 还可以转位进入细胞核，在核中作为转录因子发生作用，并与增殖活动相关。 EGFR 的功能可以被 mAb 或 TKI 所阻断。抗体与 EGFR 的胞外结构域特异结合，从而阻止其二聚体化，抗体 - 受体复合物转移到胞内被降解，从而使得受体被持续性阻断 [5] 。 TKI 则是一些小分子，通过抑制胞内酪氨酸激酶的自动磷酸化和相应的靶分子的继发磷酸化来阻断 EGFR 的信号传导途径。
二、 EGFR 表达与放疗后肿瘤局部控制之间的关系
基础和临床研究表明，肿瘤组织中的 EGFR 过表达与放疗后肿瘤控制率下降有关。 Akimoto 等 [6] 发现，在 9 种荷瘤大鼠模型中， EGFR 表达与达到 50% 的肿瘤控制所需的单次照射剂量( tumor control dose 50%, TCD50 )显著相关。临床研究也表明，在头颈部鳞癌和宫颈癌中， EGFR 高表达不利于分次照射后的肿瘤局部控制。
一些放射生物学机制也许能够解释 EGFR 表达与肿瘤局控的相关性。在严格的实验条件下 [6,7] ，单次照射后的 TCD50 仅仅取决于每个肿瘤克隆源细胞的数目以及其放射敏感性。该试验采用单次照射，因此亚致死损伤的修复以及克隆源细胞的再群体化对肿瘤控制的影响可以排除，但是由于其采用的是外周血流条件，因此不同的细胞系中克隆源细胞的氧合状态的差异可能会对结果有所影响。因此对 Akimoto 的结果可以解释为 EGFR 过表达的肿瘤中克隆源细胞的数目增加，放射抗拒增加或低氧合状态所致。而临床研究的结果则可以解释为是由于 EGFR 的过表达，肿瘤中克隆源性细胞数目的增加，细胞的放射敏感性，氧合状态以及微环境影响的结果。不过，临床研究采用的是分次照射，治疗过程中克隆源细胞的再群体化，氧合状态的改变，亚致死损伤的修复，细胞周期的再分布均有可能在临床情况下影响肿瘤的局部控制。 Peterson 等 [8] 在一项研究中发现，在裸鼠人鳞癌模型中， EGFR 的表达与克隆源细胞的再群体化动力学之间存在相关性，提示 EGFR 可能在这一过程中发挥作用。近期的两个针对头颈鳞癌中 EGFR 过表达与肿瘤再群体化之间的关系的研究表明， EGFR 过表达的肿瘤经过较长的总治疗时间其局控下降，通过加速超分割可以得到改善。而 EGFR 低表达者其总治疗时间对局控则无影响。这些研究结果表明， EGFR 的过表达与肿瘤的加速再增殖有关，因此在疗前确定 EGFR 的表达水平有助于确定患者是否可以从加速超分割放疗中获益。然而，研究也表明 [8] ， EGFR 的表达水平在分次照射过程中会发生变化，故疗前的 EGFR 表达水平对疗效的预测价值也受到了限制。
三、 EGFR 抑制剂与放射治疗联合应用的临床研究
鉴于前文所述 EGFR 高表达与与放疗后肿瘤局控之间的相关性，近年来开展了一些 I 、 II 期临床试验研究 EGFR 单克隆抗体或 TKI 作为单药在晚期 NSCLC 、卵巢癌、头颈部肿瘤、前列腺癌以及结直肠癌中的应用价值，总体反应率约 20% [21-23] 。在 IDEAL 研究中 [24,25] ， EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼应用于化疗后失败的 III ～ IV 期 NSCLC 中得到的总体反应率为 9%~19% 。然而，在 INTACT 随机研究中 [26,27] ，吉非替尼联合多药化疗应用于既往未曾接受化疗的 NSCLC 患者中与化疗加安慰剂相比既未提高总体反应率也没有改善生存。出现这种结果可能因为肿瘤 EGFR 突变程度不同，化疗和吉非替尼可能作用于同一细胞群体，以及化疗可能削弱了 EGFR 抑制剂的作用 [25,28,29] 有关。在 IDEAL 研究中， EGFR 的突变率为 18% ，其中 57% 的突变见于女性患者， 86% 见于腺癌患者。 EGFR 突变者吉非替尼的有效率为 46% ......
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