儿童口服尼美舒利的安全性评价
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在儿科医疗实践中，非甾体类抗炎药是临床医生最频繁处方的药物之一。尼美舒利，化学名：4-硝基-2-苯氧基-甲磺酰苯胺，是相对较新的非甾体类抗炎药，可以口服或直肠给药，2次/日，主要用于退热、止痛和消炎。它起效快，疗效好，还可作为其他非甾体类抗炎药的替代药物。
尼美舒利的临床试验和售后市场监察数据经药物流行病学分析后证实：总体看来尼美舒利耐受性良好，但个别报告聚焦于严重的肝脏不良反应、肾脏不良反应或其他的不良反应。这导致个别国家暂停销售和使用尼美舒利，但尼美舒利在印度早已被批准上市。
在印度儿科学学会的各种论坛和会议上，有关儿童使用尼美舒利安全性的争论日益增多。印度德里大学医学科学院和新德里Maulana Azad医学院儿科部的研究人员对各项随机、对照试验进行系统评价，目的是评价儿童口服尼美舒利的安全性，并与其他非甾体类抗炎药或安慰剂比较，判断儿童口服尼美舒利导致不良反应的风险是否有增加。
, 百拇医药 对象和方法
入围标准：
符合下列预定标准的试验方可入围：
(i)随机对照试验：给药组口服尼美舒利，对照组口服其他止痛、抗炎、退热药或安慰剂。剔除直肠给药方式的试验。
(ii)各受试者严格限于18岁以下的儿童。
(iii)各试验必须对1种或多种不良反应作出评价。
检索和摘录：
被搜索到的文献经过回溯性全文检索并进行甄别，筛选出符合入围标准的试验。采用预先设计好的问卷式调查表摘录相关数据。
试验质量：
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使用文献介绍的标准去评价试验的质量。分配药品或安慰剂时的隐蔽性分为适合、不清楚和不适合3种。盲级分为双盲、单盲和不盲。被拒绝接纳的病人所占的百分比决定着试验的完整程度：A级表示被拒绝接纳的病人<3%；B级表示被拒绝接纳的病人在3%～9.9%之间；C级表示被拒绝接纳的病人>10%。
统计分析：
总体相对风险性的评估是用有固定影响和随机影响两种模型假设的标准统计软件来计算的。因为本计算不接受分子为0，0就是意味没有观察到不良反应，所以用数值0.25代替0。为了对肝酶的升高进行比较，有特别注释并提供了准确数字的试验才被纳入，并供统计；拒绝采纳认为没有不良反应的试验。
结果
采用各种组合起来的专门搜索词进行检索(仅限于“人类”)，得到如下搜索结果：
, 百拇医药 尼美舒利+不良反应事件 24 篇
尼美舒利+副作用 173 篇
尼美舒利+毒性 22 篇
尼美舒利+临床试验 33 篇
尼美舒利+随机对照试验 3 篇
尼美舒利+儿童 55 篇
尼美舒利+评价 61 篇
尼美舒利+案例报告 43 篇
尼美舒利+荟萃分析 2 篇
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许多论文在不同的搜索中会多次出现，要删除所有重复出现的论文，使每篇论文只被统计1次；得到1张包含246份报告的表格，供进一步详细评价。
经甄别，有19项试验和本系统评价有关。但其中2项试验因系直肠给药，另1项不是随机试验，均予以剔除。最后符合入围标准可供系统评价的有16项试验。
试验概况：
表1详细列出已入围试验的概况。有1254人参加试验，平均年龄22～140个月。尼美舒利服药时间为1～10天，总剂量数为1～30剂。
试验的资助状况如下：
(i)4项试验由尼美舒利厂商全资资助(占25%)；
(ii)2项试验尼美舒利厂商只供应药品(占13%)；
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(iii)1项试验全无尼美舒利厂商资助(占6%)；
(iv)9项试验没有提及资金来源(占56%)。
总体评估：
尼美舒利不良反应的总体评价见表2。尼美舒利所致的体温降低、胃肠出血和肝酶升高的相对风险性与各对照组相似。尼美舒利所致的胃上部疼痛、呕吐或腹泻则明显较低，粗略估计只有一半(P<0.01)，其风险性与对乙酰氨基酚或安慰剂相接近(见图1～4)。
评价肝酶升高的尼美舒利用药组有177人，对乙酰氨基酚对照组189人。所有肝酶升高案例都是无症状性的(只有生化指标不正常)。尼美舒利在1项试验中被用来缓解增殖腺扁桃体切除术后的疼痛，患者还接受过挥发性麻醉剂，后者可引起肝酶升高。试验中有4个儿童肝酶一过性升高，也许是麻醉剂导致的不良反应。
讨论
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结果证实：和其他抗炎止痛药或安慰剂相比，儿童口服尼美舒利后体温降低、胃肠道出血、上胃部疼痛、呕吐、腹泻，以及一过性非症状性肝酶升高的风险性都没有显著增加。从总体上看，各随机对照试验数据可被认为是药物流行病学方面最好的证据。
本系统评价只采纳杂志中已发表的试验。虽然在选择出版物方面有可能会产生偏差，但本研究拒绝接受讨论会、研讨会和制药厂商或开发商资料里的数据，这样可以把“质量低”、“商业味浓”的资料过滤出去。Helsinn公司是尼美舒利的开发商，它出版过一篇综述资料，4945个病人参加了151项试验。不良反应事件的发生率为7.1%，涉及全身、消化系统、皮肤和神经系统。尼美舒利组观察到的不良反应事件发生率和性质都与安慰剂组相似。本研究入围的文献刊登在通过检索就可以得到的杂志里，作者的诚信度以及所得结果的透明度和正确性较有保证。
关于出版物的入围问题。在16项试验之外，有4项属尼美舒利厂商全资资助。在3项试验中，至少有1名作者为尼美舒利厂商所雇佣。有9项试验在研讨会上以单行本发表，它们都受企业赞助。
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尼美舒利这种COX-2抑制剂所导致的胃肠风险性小于其他常见的止痛退热药。在意大利，尼美舒利是最常使用的非甾体类抗炎药，来自意大利的自发性报告表明：在受调查的非甾体类抗炎药中，尼美舒利的胃肠耐受性最好，严重的胃肠反应报告很少。在本次研究的每一项分析中也有相似的发现。但尼美舒利引起的胃肠不良反应风险并不小于仅用对乙酰氨基酚或安慰剂的对照组。这表明：尼美舒利导致胃肠不良反应和对乙酰氨基酚和/或安慰剂一样常见。和布洛芬、萘普生或阿司匹林比较，尼美舒利导致胃肠不良反应的发生率较小。
最近人们对尼美舒利的潜在肝脏毒性的关心有所增加，尤其对儿童。至少有2例暴发性肝功能衰竭被归因于尼美舒利。敏感病人产生特异质肝脏毒性反应和尼美舒利有关。这种危险性大概是通过氧化性应激和线粒体的损伤来介导的。每100,000个接受尼美舒利治疗的患者引起肝脏毒性的发生率大概为0.1。另外，肝脏反应发作的时间有异，从几天至几乎1年不等，提示这种罕见的肝脏损害病例可能由代谢性特质所致。大概有多种个别宿主因素影响着尼美舒利产生毒性的潜能。在文献报道基础上，本次研究发现尼美舒利与肝脏毒性相关的特点如下：女性(占病例的84%)、年龄(平均62岁)、主要表现是黄疸(90%)、外周血液嗜曙红血球没有增多。治疗时间平均为62天(范围7～180天)，所以对显著的肝脏毒性来说，儿童短期内服用尼美舒利可能不是重要的危险因素。通过系统评价得到和肝酶升高有关的发现支持这个推断。
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尼美舒利的肾性不良反应是从意大利一个大数据库内调查得来的，该数据库包括1988～1997年自发产生的全部资料。120份报告和口服尼美舒利有关，其中11份怀疑为肾性不良反应。印度报道有3例儿童血尿和尼美舒利有关，停药后痊愈。在印度，尼美舒利混悬剂全国售后监察报道儿童血尿症的发生率为全部药物不良反应的0.1%。这项售后监察报道来自430个儿科医生，是以4097份报告为基础得到的。进入本系统评价的每1项试验都未观察到血尿和其他不良反应，如：血糖过低、眼窝虚胖、光性皮炎、风疹等。
研究者最后得出结论，儿童短期使用尼美舒利(<10天)的安全性与使用其他止痛退热药类似。鉴于尼美舒利组肝酶轻微升高，虽然在统计学上无显著性，但在已知或怀疑是肝病的情况下应避免使用尼美舒利，也应避免将尼美舒利和其他有肝脏毒性的药物一起使用。对6月龄以下的婴儿，如要做出具体的推断，现时掌握的数据还很不足。(注：本文内容曾在2003年新德里举行的印度-英国“儿科学热门话题”研讨会上作过介绍。)
, http://www.100md.com 摘要
背景：尼美舒利已被广泛用于治疗儿童发热，但因有报告称尼美舒利有药物不良反应，建议停药或改变用法。
目的：评价儿童口服尼美舒利的安全性。
设计：对已出版的随机、对照试验进行系统评价。
搜索战略：使用专门关键词，用电脑搜索PubMed、Cochrane、Toxnet 3个数据库的相关试验文献，资料收集至2003年1月。
入围标准：18岁以下儿童口服尼美舒利，与服安慰剂或其他解热、抗炎、止痛剂的儿童进行随机、对照比较。
评价内容：用尼美舒利治疗时所遇到的不良反应，即体温降低、腹部不适、胃肠出血和肝酶升高。
数据的收集和分析：研究者设计了一种问卷式调查表，按方法、参与者类型等分门别类、独立地提取数据，并进行荟萃分析。
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结果：有16项试验符合入围标准。有1254人参加试验，平均年龄在22～140个月之间。尼美舒利用于退热(10项试验)，抗炎和止痛(4项试验)。每项试验都对患者的急性呼吸道疾病或支气管哮喘症状的改善做出评价。对照组包括服用安慰剂(3项试验)，对乙酰氨基酚(9项试验)，酮基布洛芬、萘普生、甲灭酸和阿司匹林(各1项试验)。比较尼美舒利服药组和各对照组之间发生的各种不良反应事件，它们的影响大小分别为：体温降低(相对风险性：1.055；95%可信区间：0.184～6.047;P=0.952)、腹部不适(相对风险性：0.464;95%可信区间：0.264～0.816;P=0.008)、胃肠出血(相对风险性：0.914;95%可信区间：0.236～3.543;P=0.896)、非症状性肝酶升高(相对风险性：2.678；95%可信区间：0.558～12.853;P=0.218)。任何一项入围的试验均未见皮肤性不良反应和肾性不良反应。
结论：儿童短期使用尼美舒利(<10天)的安全性与使用其他止痛退热药类似。在已知是肝病或怀疑是肝病的情况下，最好避免使用尼美舒利。如要将尼美舒利和伴有肝脏毒性的其他药物一起处方时应做慎用警告。对6月龄以下的婴儿，如要做出具体的推断，现时掌握的数据还很不足。, http://www.100md.com(Piyush Gupta H.P.S. Sachdev(作者系印度儿科医师学会主)