垂体腺瘤发生的基因调控研究进展
垂体腺瘤,1垂体腺瘤发生的基因调控,2临床意义,3结论,参考文献
垂体腺瘤占颅内肿瘤的25%，其病因学尚不清楚，可能有多种因素参与其发生和发展。垂体腺瘤有多种癌基因和生长激素的异常表面[1～7]，但也不一定是肿瘤发生的直接因素，特别是很多因子都是细胞转化后诱导表达的[8，9]，可能只是附带现象而不是病因分子。有证据支持“本质缺失”机制：垂体腺瘤由体细胞克隆扩增而来，散在分布的腺瘤组织周围是低可塑性的正常组织。1 垂体腺瘤发生的基因调控
1.1 雌激素相关基因
啮齿类和人类在接受高剂量的雌激素后，出现泌乳素细胞增生，而增生是垂体腺瘤形成的前奏。雌激素促进GH的分泌[10]，促进泌乳素细胞和性激素细胞分裂，是两种雌激素受体(ER)基因的配体：ERα在70～100%的泌乳素瘤表达，ERβ在60%的泌乳素瘤表达。雌激素配体的结合激活雌激素反应基因，对ERα的反应强于ERβ。高剂量的雌激素诱导大鼠泌乳素细胞增生和垂体腺瘤形成[11]。雌性动物泌乳素瘤占优势可能归因于高雌激素水平，特别是泌乳素瘤高表达ER，除了激素的作用外，雌激素诱导泌乳素启动子，激活垂体瘤转换基因(PTTG)、FGFβ、FGFβ受体及TGFβ和α的表达，这些基因均与垂体肿瘤增生有关。ERα mRNA的不同剪接产物对雌激素和雌激素拮抗剂的反应性不同，提示其为腺瘤增生的机制之一。ER转录过程中外显子2和5缺失，则显示激活功能或配体依赖性，在几乎所有的泌乳素腺瘤细胞均可检测到。泌乳素瘤外显子7缺失使ER失去结合DNA的能力或激活作用。PTTG在雌性大鼠垂体的表达具有雌激素周期依赖性[12]，说明PTTG参与动情期垂体的增殖活动，雌激素的早期可以诱导大鼠垂体表达PTTG，继而雌激素诱导垂体细胞增生和腺瘤形成。雌激素拮抗剂在拮抗雌激素的作用的同时可以降低垂体PTTG的表达量，同样也能抑制体内、外垂体细胞的增殖活动。虽然动物模型显示雌激素诱导的垂体增生先于垂体腺瘤的存在，但人体接受高剂量雌激素后引起泌乳素瘤的病例还是很少见。有报道1例接受大剂量雌激素的变性病人和一位泌乳素细胞增生的年轻女病人同时患有泌乳素肿瘤[13]。
1.2 下丘脑信号相关基因
下丘脑多巴胺对PRL的合成和分泌以及泌乳素细胞的生长具有抑制作用，Drd2介导多巴胺的作用。当垂体去除下丘脑多巴胺的控制以后，泌乳素细胞出现增生，蝶鞍旁的肿块压迫垂体柄或者采用多巴胺拮抗剂可以观察到泌乳素细胞的增生。Drd2敲除的小鼠对多巴胺不产生反应，结果泌乳素细胞增生，甚至出现泌乳素瘤。雌性Drd2/小鼠出现泌乳素瘤之前泌乳素细胞持续增生(超过18个月) ......
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