肺动脉扩张剂治疗肺高压的进展
肺动脉扩张剂治疗肺高压的进展 (pdf)
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)在临床并非罕见，此疾病是由于不明原因的肺动脉压力持续升高并进行性发展导致的慢性疾病。PAH的筛选、早期识别和诊断极为重要。心脏科临床上最常见的肺高压(pulmonary hypertension,PH)是肺静脉高压，PH常常与左心压力提高联系在一起，目前临床发现原发性肺动脉高压也日趋增多。呼吸科最常见的PAH常和呼吸系统疾病联系在一起，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD),缺氧可能是促成PAH的促进因素，在临床PAH的治疗非常棘手。
肺动脉扩张剂应用的理论基础是肺动脉高压时存在明显的肺动脉收缩，血管扩张治疗，可改善其症状、血流动力学和生存率。但在肺静脉高压患者，由于下游存在梗阻，全身应用血管扩张剂可以引起肺动脉扩张导致肺血流量增加和肺水肿。由慢性肺部疾病或间质性肺部疾病引起的低氧性肺高压患者，禁用血管扩张剂，因为血管扩张剂治疗可以引起通气血流比值失调而加重低氧血症[1]。
1 钙通道阻滞剂
有研究显示，对钙通道阻滞剂有反应的肺动脉高压患者，长期应用大剂量钙通道阻滞剂，可以延长其生存期。如氨氯地平，可对10%的肺动脉高压病例治疗有效。肺动脉高压患者在进行右心导管检查时，应用一些短效的血管扩张药物(静脉注射前列环素或腺苷，或吸入一氧化氮)，根据其反应可以判断长期应用钙通道阻滞剂对其是否有益。但对血管扩张剂的短期反应并不提示长期应用钙通道阻滞剂可以取得满意的疗效[2，3]。
2 前列环素及其类似药物
静脉注射前列环素：前列环素由血管内皮产生。上世纪80年代早期，静脉注射前列环素(epoprostenol,依前列醇)首次被应用于肺动脉高压的治疗。对静脉注射依前列醇缺乏急性反应，并不代表其对肺动脉高压无长期疗效。自从上世纪90年代中期开始，在北美和一些欧洲国家已经批准依前列醇可以应用于肺动脉高压的治疗[4]。虽然依前列醇可以改善一些肺动脉高压患者的临床症状，但鉴于它的并发症、应用时患者的不适及昂贵的价格，静脉注射依前列醇并不是理想的肺动脉高压治疗方法。常见副作用包括颌痛、头痛、腹泻、面红、腿痛和恶心[5，6]。
皮下注射treprostinil:近来应用稳定的前列环素的类似物treprostinil进行持续皮下注射。多中心随机安慰剂对照的临床试验显示，treprostinil可明显改善患者的临床症状和血流动力学参数，其副作用主要是注射局部的疼痛。2002年开始，美国已经批准treprostinil可以应用于肺动脉高压的治疗[7]。McLaughin[8]2005年的一项报告指出：接受treprostinil静脉输注的病人提高6MWD(6min步行距离)、心脏指数改善，mPAP和外周血管阻力降低。
吸入伊洛前列素：伊洛前列素(iloprost)是一种化学稳定的前列环素类似物，它可以通过吸入用于肺动脉高压的治疗，但作用短暂，因此每日需吸入6～12次。欧洲已经批准伊洛前列素应用于原发性肺高压的治疗。Higenbottam[9]等发现：吸入伊洛前列素治疗后，肺动脉压力下降和动脉氧饱和度上升要比静脉输注PGI2更明显，而且心率和肺动脉压力波动不明显。另外，吸入伊洛前列素在降低肺循环阻力同时，也使平均肺动脉压降低，其选择性扩张肺血管的作用较强。但其血浆半衰期仍然较短，一次吸入治疗后，血流动力学效应几乎在1h内消失，因而在两次吸入治疗之间以及夜间停止吸入会导致肺动脉高压反跳，这已经引起人们广泛关注。
口服贝前列素：贝前列素钠(beraprost sodium)是第一个生物学稳定并具口服活性的前列环素类似物。口服后快速吸收，30min达高峰，半衰期为35～40min[10]。主要副作用是用药初期可以引起体循环血管扩张[11]。为期12个月的随机双盲安慰剂对照的临床试验显示，贝前列素在3个月和6个月时可以改善肺动脉高压患者的运动能力，但在9个月和12个月时则无效[12]。日本已经批准贝前列素应用于肺动脉高压的治疗。
3 内皮素受体拮抗剂
目前可以用于临床的内皮素(ET)受体拮抗剂是波生坦(bosentan),其他内皮素受体拮抗剂仍在研发之中。临床试验显示，波生坦可以明显改善肺动脉高压患者的运动能力和血液动力学参数，改善心脏指数、右心室收缩功能、左心室舒张早期充盈。用药期间需每月监测肝功能。北美(2001年)和欧洲(2002年)已经批准波生坦用于肺动脉高压的治疗，但其长期作用有待进一步评价。
4 磷酸二酯酶抑制剂
用于治疗勃起障碍的伟哥摇身一变成为治疗PAH的有效药物西地那非。西地那非是一种选择性血管扩张剂，通过选择性抑制cGMP特异性的PDE-5同工酶增加cGMP的作用时间而发挥作用。西地那非能够降低患者的肺动脉压力，它较伊洛前列素的作用时间更长，只是对平均肺动脉压的影响较小。
5 其他
一氧化氮(NO)：自发现一氧化氮(NO)能选择性松弛肺血管平滑肌作用后，人们就开始了吸入低浓度NO气体治疗肺动脉高压的临床研究。动物实验和临床研究均证实吸入低浓度NO气体对成人呼吸窘迫综合征和其他以肺动脉高压和低氧血症为主的肺部疾患有明显疗效。然而，当NO吸入撤离后，可出现肺动脉压急剧升高的反跳现象，称为反跳性肺高压。近年来的研究[13～15]认为反跳性肺高压可能是在内皮素的参与下，外源性的NO抑制了内源性一氧化氮合酶的活性或环鸟苷酸特异性的磷酸酶增多了，导致体内的血管收缩因子超过了舒张因子，使肺血管阻力增高。逐步降低NO的吸入浓度再撤离或者联合应用潘生丁治疗可能会减轻反跳性肺高压的程度。
腺苷：腺苷对肺血管的高度选择性不仅对原发性肺高压治疗有重要意义，而且还可为此类患者治疗前确切评估肺血管可逆性程度提供依据[16]。
6 联合用药
联合应用作用机制不同的药物，可以增强肺动脉高压的治疗效果，如在口服、吸入或静脉注射前列环素类似物的同时，给予sildenafil或波生坦可以产生更好的疗效。但也有报道，已经接受血管扩张剂(钙通道阻滞剂、epoprostenol或波生坦)治疗的肺动脉高压患者，长期加用sildenafil作用甚微。
PAH是一种发病机制复杂、预后差的疾病，PAH的筛选、早期识别和诊断极为重要。治疗主要针对所有影响PAH疾病进展的因素，即神经内分泌失衡。即使使用单一药物后症状有所改善，也应该联合用药尽可能干预所有神经内分泌机制，合理治疗对改善预后尤为重要。近几年在肺动脉高压病理生理学和分子生物学方面取得的进展促进了药物治疗的发展给肺动脉高压病人带来新的希望，目前国外有动物实验表明特异性5-HT2B受体拮抗剂PRX-08066以及可溶性鸟苷酸环化酶可能是PAH的一种有效治疗手段。对这一疾病的不断认识将会取得新的治疗进展，有望改善PAH患者的预后。
【参考文献】
1 British cardiac society guidelines and medical practice committee.Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical practice.Heart,2001,86(Suppl)I:1-13.
2 Voelkel NF,Tuder RM,Weir EK.Pathophysiology of primary pulmonary hypertension.In:Rubin L,Rich S,eds.Primary pulmonary hypertension.New York:Marcal Dekker,1997,83-129.
3 Sitbono,Humbert M,Loos V,et al.Who benefits from long term calcium channel blocker therapy in primary pulmonary hypertension.Am J Respir Crit Care Med,2003,167:A440.
4 Humbert M,Sitbon O,Simonneau G.Treatmeat of pulmonary arterial hypertension.N Engl J Med,2004,351:1425-1436.
5 Barst RJ,Rubin LJ,Long WA,et al.A comparison of continuous intravenous epoprostenol(prostacyclin)with conventional therapy for primary pulmonary hypertension.N Engl J Med,1996,334:296-302.
6 Sitbon O,Humbert M,Simonneau G,et al.Primary pulmonary hypertension:current therapy.Prog Cardiovasc Dis,2002,45:115-128.
7 Simonneau G,Barst RJ,Galie N,et al.Continuous subcutaneous infusion of treprostinil,a prostacyclin analogue,in patients with pulmonary arterial hypertension:a double-blind randomized controlled trial.Am J Respir Crit Care Med,2002,165:800-804.
8 Gomberg-Maitland M,Tapson VF,Mc Laughlin VV,et al.Transition from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in pulmonary hypertension.Am J Respir Crit Care Med，2005,172(12):1586-1589.
9 Olschewski H,Simonneau G,Higenbottam T,et al.Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension.N Engl J Med,2002,347(5):322-329.
10 Galie N,Manes A,Branzi A.The new clinical trials on pharmacological treatment in pulmonary arterial hypertension.Eur Respir J,2002,20:1037-1049.
11 Galie N,Humbert M,Vachiery JL,et al.Effects of beraprost sodium,an oral prostacyclin analogue,in patients with pulmonary arterial hypertension:a randomized,double-blind placebo-controlled trial.J Am Coll Cardiol,2002,39:1496-1502.
12 Barst RJ,Mc Goon M,Mclaughlin V,et al.Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension.J Am Coll cardiol,2003,41:2119-2125.
13 Cueto E,Lopez-heree J,Sanchez A,et al.Life-threatening efects of dise-tinuing inhaled nitric oxide in ctfildren.Acta Peliatr,1997,86(12):1337-1339.
14 lavnie A,Hall JB,Olson D1M,et al.life-threatening efects of di,ontinuing inhaled nitric oxide in sevefe respiratory failure.Am J Respir Crit Care Med,1996,153(6Pt1):1985-1987.
15 Atz AM，Adatia I，Wessel DL.1lebound pulnrona～h.}3mrtension after i lalation of nitric oxide.Ann Thofac Surg,1996,62(6):1759-1761.
16 Parks WC,Mecham RP,Crouch EC.Response oflobarvesselsto hypaxie pulmonary hypertension.Am Rev Rospir Dis,1989,140:1455-1457.
(编辑：齐 永)
作者单位：200030 上海，上海市胸科医院急诊科
上海，上海市第一人民医院, 百拇医药(李红，颜青(综述)，蒋锦琪(审校))
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)在临床并非罕见，此疾病是由于不明原因的肺动脉压力持续升高并进行性发展导致的慢性疾病。PAH的筛选、早期识别和诊断极为重要。心脏科临床上最常见的肺高压(pulmonary hypertension,PH)是肺静脉高压，PH常常与左心压力提高联系在一起，目前临床发现原发性肺动脉高压也日趋增多。呼吸科最常见的PAH常和呼吸系统疾病联系在一起，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD),缺氧可能是促成PAH的促进因素，在临床PAH的治疗非常棘手。
肺动脉扩张剂应用的理论基础是肺动脉高压时存在明显的肺动脉收缩，血管扩张治疗，可改善其症状、血流动力学和生存率。但在肺静脉高压患者，由于下游存在梗阻，全身应用血管扩张剂可以引起肺动脉扩张导致肺血流量增加和肺水肿。由慢性肺部疾病或间质性肺部疾病引起的低氧性肺高压患者，禁用血管扩张剂，因为血管扩张剂治疗可以引起通气血流比值失调而加重低氧血症[1]。
1 钙通道阻滞剂
有研究显示，对钙通道阻滞剂有反应的肺动脉高压患者，长期应用大剂量钙通道阻滞剂，可以延长其生存期。如氨氯地平，可对10%的肺动脉高压病例治疗有效。肺动脉高压患者在进行右心导管检查时，应用一些短效的血管扩张药物(静脉注射前列环素或腺苷，或吸入一氧化氮)，根据其反应可以判断长期应用钙通道阻滞剂对其是否有益。但对血管扩张剂的短期反应并不提示长期应用钙通道阻滞剂可以取得满意的疗效[2，3]。
2 前列环素及其类似药物
静脉注射前列环素：前列环素由血管内皮产生。上世纪80年代早期，静脉注射前列环素(epoprostenol,依前列醇)首次被应用于肺动脉高压的治疗。对静脉注射依前列醇缺乏急性反应，并不代表其对肺动脉高压无长期疗效。自从上世纪90年代中期开始，在北美和一些欧洲国家已经批准依前列醇可以应用于肺动脉高压的治疗[4]。虽然依前列醇可以改善一些肺动脉高压患者的临床症状，但鉴于它的并发症、应用时患者的不适及昂贵的价格，静脉注射依前列醇并不是理想的肺动脉高压治疗方法。常见副作用包括颌痛、头痛、腹泻、面红、腿痛和恶心[5，6]。
皮下注射treprostinil:近来应用稳定的前列环素的类似物treprostinil进行持续皮下注射。多中心随机安慰剂对照的临床试验显示，treprostinil可明显改善患者的临床症状和血流动力学参数，其副作用主要是注射局部的疼痛。2002年开始，美国已经批准treprostinil可以应用于肺动脉高压的治疗[7]。McLaughin[8]2005年的一项报告指出：接受treprostinil静脉输注的病人提高6MWD(6min步行距离)、心脏指数改善，mPAP和外周血管阻力降低。
吸入伊洛前列素：伊洛前列素(iloprost)是一种化学稳定的前列环素类似物，它可以通过吸入用于肺动脉高压的治疗，但作用短暂，因此每日需吸入6～12次。欧洲已经批准伊洛前列素应用于原发性肺高压的治疗。Higenbottam[9]等发现：吸入伊洛前列素治疗后，肺动脉压力下降和动脉氧饱和度上升要比静脉输注PGI2更明显，而且心率和肺动脉压力波动不明显。另外，吸入伊洛前列素在降低肺循环阻力同时，也使平均肺动脉压降低，其选择性扩张肺血管的作用较强。但其血浆半衰期仍然较短，一次吸入治疗后，血流动力学效应几乎在1h内消失，因而在两次吸入治疗之间以及夜间停止吸入会导致肺动脉高压反跳，这已经引起人们广泛关注。
口服贝前列素：贝前列素钠(beraprost sodium)是第一个生物学稳定并具口服活性的前列环素类似物。口服后快速吸收，30min达高峰，半衰期为35～40min[10]。主要副作用是用药初期可以引起体循环血管扩张[11]。为期12个月的随机双盲安慰剂对照的临床试验显示，贝前列素在3个月和6个月时可以改善肺动脉高压患者的运动能力，但在9个月和12个月时则无效[12]。日本已经批准贝前列素应用于肺动脉高压的治疗。
3 内皮素受体拮抗剂
目前可以用于临床的内皮素(ET)受体拮抗剂是波生坦(bosentan),其他内皮素受体拮抗剂仍在研发之中。临床试验显示，波生坦可以明显改善肺动脉高压患者的运动能力和血液动力学参数，改善心脏指数、右心室收缩功能、左心室舒张早期充盈。用药期间需每月监测肝功能。北美(2001年)和欧洲(2002年)已经批准波生坦用于肺动脉高压的治疗，但其长期作用有待进一步评价。
4 磷酸二酯酶抑制剂
用于治疗勃起障碍的伟哥摇身一变成为治疗PAH的有效药物西地那非。西地那非是一种选择性血管扩张剂，通过选择性抑制cGMP特异性的PDE-5同工酶增加cGMP的作用时间而发挥作用。西地那非能够降低患者的肺动脉压力，它较伊洛前列素的作用时间更长，只是对平均肺动脉压的影响较小。
5 其他
一氧化氮(NO)：自发现一氧化氮(NO)能选择性松弛肺血管平滑肌作用后，人们就开始了吸入低浓度NO气体治疗肺动脉高压的临床研究。动物实验和临床研究均证实吸入低浓度NO气体对成人呼吸窘迫综合征和其他以肺动脉高压和低氧血症为主的肺部疾患有明显疗效。然而，当NO吸入撤离后，可出现肺动脉压急剧升高的反跳现象，称为反跳性肺高压。近年来的研究[13～15]认为反跳性肺高压可能是在内皮素的参与下，外源性的NO抑制了内源性一氧化氮合酶的活性或环鸟苷酸特异性的磷酸酶增多了，导致体内的血管收缩因子超过了舒张因子，使肺血管阻力增高。逐步降低NO的吸入浓度再撤离或者联合应用潘生丁治疗可能会减轻反跳性肺高压的程度。
腺苷：腺苷对肺血管的高度选择性不仅对原发性肺高压治疗有重要意义，而且还可为此类患者治疗前确切评估肺血管可逆性程度提供依据[16]。
6 联合用药
联合应用作用机制不同的药物，可以增强肺动脉高压的治疗效果，如在口服、吸入或静脉注射前列环素类似物的同时，给予sildenafil或波生坦可以产生更好的疗效。但也有报道，已经接受血管扩张剂(钙通道阻滞剂、epoprostenol或波生坦)治疗的肺动脉高压患者，长期加用sildenafil作用甚微。
PAH是一种发病机制复杂、预后差的疾病，PAH的筛选、早期识别和诊断极为重要。治疗主要针对所有影响PAH疾病进展的因素，即神经内分泌失衡。即使使用单一药物后症状有所改善，也应该联合用药尽可能干预所有神经内分泌机制，合理治疗对改善预后尤为重要。近几年在肺动脉高压病理生理学和分子生物学方面取得的进展促进了药物治疗的发展给肺动脉高压病人带来新的希望，目前国外有动物实验表明特异性5-HT2B受体拮抗剂PRX-08066以及可溶性鸟苷酸环化酶可能是PAH的一种有效治疗手段。对这一疾病的不断认识将会取得新的治疗进展，有望改善PAH患者的预后。
【参考文献】
1 British cardiac society guidelines and medical practice committee.Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical practice.Heart,2001,86(Suppl)I:1-13.
2 Voelkel NF,Tuder RM,Weir EK.Pathophysiology of primary pulmonary hypertension.In:Rubin L,Rich S,eds.Primary pulmonary hypertension.New York:Marcal Dekker,1997,83-129.
3 Sitbono,Humbert M,Loos V,et al.Who benefits from long term calcium channel blocker therapy in primary pulmonary hypertension.Am J Respir Crit Care Med,2003,167:A440.
4 Humbert M,Sitbon O,Simonneau G.Treatmeat of pulmonary arterial hypertension.N Engl J Med,2004,351:1425-1436.
5 Barst RJ,Rubin LJ,Long WA,et al.A comparison of continuous intravenous epoprostenol(prostacyclin)with conventional therapy for primary pulmonary hypertension.N Engl J Med,1996,334:296-302.
6 Sitbon O,Humbert M,Simonneau G,et al.Primary pulmonary hypertension:current therapy.Prog Cardiovasc Dis,2002,45:115-128.
7 Simonneau G,Barst RJ,Galie N,et al.Continuous subcutaneous infusion of treprostinil,a prostacyclin analogue,in patients with pulmonary arterial hypertension:a double-blind randomized controlled trial.Am J Respir Crit Care Med,2002,165:800-804.
8 Gomberg-Maitland M,Tapson VF,Mc Laughlin VV,et al.Transition from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in pulmonary hypertension.Am J Respir Crit Care Med，2005,172(12):1586-1589.
9 Olschewski H,Simonneau G,Higenbottam T,et al.Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension.N Engl J Med,2002,347(5):322-329.
10 Galie N,Manes A,Branzi A.The new clinical trials on pharmacological treatment in pulmonary arterial hypertension.Eur Respir J,2002,20:1037-1049.
11 Galie N,Humbert M,Vachiery JL,et al.Effects of beraprost sodium,an oral prostacyclin analogue,in patients with pulmonary arterial hypertension:a randomized,double-blind placebo-controlled trial.J Am Coll Cardiol,2002,39:1496-1502.
12 Barst RJ,Mc Goon M,Mclaughlin V,et al.Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension.J Am Coll cardiol,2003,41:2119-2125.
13 Cueto E,Lopez-heree J,Sanchez A,et al.Life-threatening efects of dise-tinuing inhaled nitric oxide in ctfildren.Acta Peliatr,1997,86(12):1337-1339.
14 lavnie A,Hall JB,Olson D1M,et al.life-threatening efects of di,ontinuing inhaled nitric oxide in sevefe respiratory failure.Am J Respir Crit Care Med,1996,153(6Pt1):1985-1987.
15 Atz AM，Adatia I，Wessel DL.1lebound pulnrona～h.}3mrtension after i lalation of nitric oxide.Ann Thofac Surg,1996,62(6):1759-1761.
16 Parks WC,Mecham RP,Crouch EC.Response oflobarvesselsto hypaxie pulmonary hypertension.Am Rev Rospir Dis,1989,140:1455-1457.
(编辑：齐 永)
作者单位：200030 上海，上海市胸科医院急诊科
上海，上海市第一人民医院, 百拇医药(李红，颜青(综述)，蒋锦琪(审校))