尿激酶溶栓治疗脑梗死43例疗效观察
【摘要】 目的 探讨尿激酶早期静脉溶栓治疗急性脑梗死的临床疗效。 方法 对溶栓组43例6h内的急性脑梗死患者应用150万u尿激酶静脉溶栓治疗，观察溶栓后2h、1天、7天、14天时《欧洲卒中量表(ESS)》评分增加程度、治疗后的显效率、总有效率，并与常规治疗的对照组(40例)进行比较。 结果 溶栓后1天《欧洲卒中量表》评分66.74±20.72分，较溶栓前59.07±20.02分明显增加，两者比较差异有显著性(P<0.01)，显效率、总有效率分别达到20.92%和51.17%;溶栓后14天《欧洲卒中量表》评分增加程度、显效率、总有效率明显高于对照组(P<0.01)。 结论 尿激酶早期静脉溶栓治疗急性脑梗死临床疗效好。
【关键词】 急性脑梗死；尿激酶;溶栓疗法
Curative observation on acute cerebral infarction of thrombolysis treatment with urokinase
LI Wen,YANG Mei-Li,LI Xin. Department of Neurology, Shanghai Yangpu Central Hospital, Shanghai 200090, China
【Abstract】 Objective To determine evaluate the clinical curative effect of early intravenous thrombolysis with urokinase in treatment of acute cerebral infarction. Methods The thrombolytic group 43 patients with acute cerebral infarction were treated with 150×104u urokinase as intravenous thrombolytic therapy with 6h after the onset.The increase degree of nervous function defect integral(ESS)，the effective rate，and the total effective rate were observed 2h，24h，7d and 14d after thrombolysis respectively，and the results were compared with the control group of conventional treatment.Results The nervous function defect integral examined 1d after thrombolysis(66.74±20.72)was markedly increased than that before thrombolysis(59.07±20.02).A remarkable difference(P<0.01)was noticed between them.The effective and the total effective rate reached20.92%and 51.17%，respectively.The increase degree of nervous function defect integral，the effective rate，and the total effective rate evaluated 14 days after thrombolysis were all higher than those of control group.Conclusion Early intravenous thrombolysis with urokinase in treatment of acute cerebral infarction has a better clinical curative effect.
【Key words】 acute cerebral infarction; urokinase; thrombolytic therapy
脑血管病是严重危害人类健康和生命的常见病和多发病，脑梗死是脑血管病发病率最高的一型，其预后及转归与处理是否及时、准确密切相关。随着缺血半暗带理论的提出，急性脑梗死早期动脉、静脉内溶栓治疗已逐步应用于临床，并取得了良好的疗效[1],是目前脑梗死早期获得再灌注以抢救濒死脑组织的有效方法[2]。本文将我院自2005～2006年应用尿激酶静脉溶栓治疗脑梗死43例临床疗效进行总结，并选取同年患脑梗死未用尿激酶治疗的40例作为对照组。报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 观察组:患者43例,男25例，女 18例，年龄40～75岁，平均62岁。入选标准:发病时间窗在6h之内；脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重；脑CT显示：颅内无出血或低密度影、陈旧性腔隙性脑梗死无神经功能缺损体征者；无出血倾向，如活动性内出血,正在使用肝素等抗凝剂,近6周外科手术、分娩、器官活检和严重创伤,近3个月无急性心肌梗死、感染性心内膜炎,近半年内无活动性消化溃疡或胃肠、泌尿系大出血、出血性视网膜病、颅内动脉瘤、动静脉畸形、颅内肿瘤、已知出血倾向及出血性疾病；无严重心、肝、肾功能不全、妊娠、恶性肿瘤，无严重糖尿病史，治疗前血压<180/100mmHg ；征得患者家属同意后可入选。临床症状：偏瘫42例，失语19例，偏身感觉障碍8例，意识障碍2例，心房纤颤5例，共济失调4例。入院时用《欧洲卒中量表》(ESS)平均59.07±20.02分。对照组:随机选取同年住院发病在6h以上未予溶栓治疗的脑梗死患者40例，男23例，女17例，年龄40～75岁，平均63岁。临床症状：偏瘫38例，失语17例，偏身感觉障碍7例，意识障碍2例，心房纤颤7例，共济失调2例。ESS平均59.35±19.70分，一般情况，两组差异无显著性，有可比性。
1.2 给药方法 观察组首剂给尿激酶75万u，将尿激酶加入生理盐水100ml中，静脉点滴，30min内滴完，1h后再将尿激酶50～75万u，加入生理盐水100ml中，静脉点滴，30min内滴完，总剂量不超过150万u。同时给予丹参、脑复康静滴14天，症状严重的患者同时给予脱水剂，溶栓24h后给予法安明5000u每12h皮下注射10天以及口服拜阿司匹林100mg/d等药物治疗；对照组治疗除不给尿激酶之外，入院后立即给予口服拜阿司匹林100mg/d、法安明5000u每12h皮下注射10天，其余同观察组。
1.3 观察指标及疗效评定 在用药前、用药后隔日监测出凝血时间，部分凝血活酶时间，血小板计数，肝、肾功能，如有异常及时停止溶栓、抗凝治疗。动态观察患者言语、中枢性面、舌瘫和肢体瘫痪等情况,并在治疗前及治疗后的2h、24h、7天、14天根据《欧洲卒中量表》(ESS)评分。治疗后24h查头颅CT，观察颅内出血情况,疑有脑出血者,则尽快复查。在24h、14天观察有效率，把转归分4个等级：(1)基本治愈：病残程度为0级；(2)显著进步：病残程度1～3级，神经功能缺损评分增加大于或等于20分；(3)进步：神经功能缺损评分增加大于或等于10分；(4)无效：神经功能缺损评分增加不足9分。
1.4 统计学分析 数据处理应用SPSS10.0统计软件进行处理，对两组的神经功能缺损评分差异显著性检验采用秩和检验，治疗后显效率、总有效率、出血率采用χ2检验。
2 结果
2.1 ESS评分情况 观察组治疗后ESS评分明显高于治疗前，比较差异有显著性(P<0.01)；对照组治疗后14天ESS评分高于治疗前，比较差异有显著性(P<0.05)； 观察组治疗后ESS评分明显高于对照组，24h两组比较差异有显著性(P<0.05)，7天、14天两组比较差异有显著性(P<0.01),见表1。 表1 两组治疗前后神经功能评分(略)注：与治疗前比较*P<0.05,**P<0.01; 观察组与对照组比较，△P<0.05, △△P<0.01
2.2 疗效 观察组与对照组在24h、14天显效率的分别比较在统计学上差异均有显著性(P<0.01), 24h、14天观察组与对照组总有效率的分别比较在统计学上差异均有显著性(P<0.01),见表2。 表2 两组疗效比较 例(略)注:24h、14天两组显效率分别比较P<0.01,两组总有效率分别比较P<0.01
2.3 出血发生率及死亡率 观察组颅内出血发生率为7.0%(3/43)，应激性溃疡4.7%(2/43)，血尿4.7%(2/43)，死亡1例；对照组颅内出血发生率为5.0%(2/40)，应激性溃疡5.0%(2/40)，便血2.5%(1/40)，死亡1例；两组比较差异无显著性(P>0.05)。
3 讨论
(1)本文观察组与对照组治疗后14天神经功能缺损评分差异有显著性，治疗后24h、14天显效率、总有效率差异有显著性，出血发生率及死亡率在统计学上无明显差异，尿激酶溶栓治疗比单纯用低分子肝素、拜阿司匹林治疗神经功能恢复更有效、安全性一样。
(2)尿激酶(UK)是由人尿或人肾培养物制得的一种纤维蛋白溶解药，直接催化纤溶酶原变为纤溶酶，使已形成的纤维蛋白水解[3]。UK本身无抗原性，半衰期短(10～15min)，尤其对新鲜血栓疗效好，故常在发病后6h以内使用。有人报道血栓溶解后血凝系统被激活，甚至再次形成血栓阻塞血管，致溶栓后血管再闭塞。低份子肝素是一种带阴离子的粘多糖，它通过抑制干扰纤维蛋白合成的因子以及抑制血栓延伸而起作用[5]，可以增加血管再通率，但是也有可能增加出血率。本组应用尿激酶溶栓治疗脑梗死43例效果显著。7例在溶栓后7天肌力基本恢复正常，15例在14天内肌力恢复正常，3例出现颅内出血，死亡1例，均为大面积脑梗死，本组观察溶栓治疗在发病6h之内疗效最佳，这与国内外许多学者的报道相符[4]。溶栓治疗对于大面积脑梗死要慎重，因为大面积脑梗死由于脑水肿较重，加之本身的梗死后血管再通，易出现梗死后再出血。对照组的大面积梗死也出现颅内出血及其他部位出血。伴有心房纤颤的病人，溶栓效果不佳，肌力恢复不明显。
(3)溶栓剂量目前尚无统一标准。近年来有人主张尿激酶溶栓剂量在50～250万u，与本组接近。因脑部不同部位血供及侧支循环差异，溶栓再通的有效剂量存在较大个体差异[5] ，笔者根据患者的年龄、临床表现、血压高低采取个体化剂量，年龄较大、血压偏高者首剂给50～75万u，观察0.5h后无明显出血现象，追加50～75万u，因尿激酶半衰期短(约14min)，应快速给药，短期内使药物浓度达高峰，以获得最佳效果。分两次给药，能及时观察疗效及副反应发生，同时能更好掌握尿激酶的剂量，减少出血的机会。本组研究观察组与对照组出血发生率及死亡率在统计学上差异无显著性，出血率为7%，为此，尿激酶静脉溶栓是安全的。
(4)溶栓机制:①稳定性脑梗死，脑组织已经有不可逆损害，治疗对象是半暗区内存活的脑组织，治疗后则是增加脑血流量，力争梗死灶不再扩大和半暗区功能恢复。②血栓形成与缺血区灌流量的主要影响因素之一是血粘度，尿激酶使纤维蛋白原及多种凝血因子消耗，降低了血液粘度，改善了缺血区血循环。③进展型脑梗死:此时栓子处于形成阶段，易于激化、裂解，是溶栓治疗的最佳时期，及时适量应用尿激酶溶栓，可使栓子溶解，恢复脑组织血流灌注，改善脑细胞代谢，使神经功能恢复正常。脑梗死为常见的急性脑血管疾病，多发生于老年人，致残率高，治愈率低，恢复慢，严重影响了病人的生活质量。其治疗关键在于选择合适的药物和剂量，并注意用药时机，越早用药越好[6]。尿激酶治疗早期脑梗死，可提高治愈率，缩短住院时间，效果好，副作用小，值得临床推广。
【参考文献】
1 The IMS study investigators.Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke :the interventional management of stroke study .Stroke，2004，35:904-911.
2 Alberts MJ.Genetics of cerebrovascular disease.Stroke，2004，35:342-344.
3 孟家眉.神经内科临床新进展.北京：人民卫生出版社，1998，86-90.
4 彭湘闽，朱文炳.缺血性脑血管病的抗凝治疗.国外医学·脑血管疾病分册，1997，5(6)：356-358.
5 陈清棠.急性脑梗死静脉溶栓治疗.中风与神经病杂志，2001，18(5):259.
6 高宗恩，郭玉璞.脑梗死溶栓治疗伴发颅内出血的危险.中华神经科杂志，1997，30(5)：309-310.
作者单位：200433 上海,上海市杨浦区中心医院神经内科
(编辑：汪 洋), http://www.100md.com(李雯, 杨梅莉, 李欣)
【关键词】 急性脑梗死；尿激酶;溶栓疗法
Curative observation on acute cerebral infarction of thrombolysis treatment with urokinase
LI Wen,YANG Mei-Li,LI Xin. Department of Neurology, Shanghai Yangpu Central Hospital, Shanghai 200090, China
【Abstract】 Objective To determine evaluate the clinical curative effect of early intravenous thrombolysis with urokinase in treatment of acute cerebral infarction. Methods The thrombolytic group 43 patients with acute cerebral infarction were treated with 150×104u urokinase as intravenous thrombolytic therapy with 6h after the onset.The increase degree of nervous function defect integral(ESS)，the effective rate，and the total effective rate were observed 2h，24h，7d and 14d after thrombolysis respectively，and the results were compared with the control group of conventional treatment.Results The nervous function defect integral examined 1d after thrombolysis(66.74±20.72)was markedly increased than that before thrombolysis(59.07±20.02).A remarkable difference(P<0.01)was noticed between them.The effective and the total effective rate reached20.92%and 51.17%，respectively.The increase degree of nervous function defect integral，the effective rate，and the total effective rate evaluated 14 days after thrombolysis were all higher than those of control group.Conclusion Early intravenous thrombolysis with urokinase in treatment of acute cerebral infarction has a better clinical curative effect.
【Key words】 acute cerebral infarction; urokinase; thrombolytic therapy
脑血管病是严重危害人类健康和生命的常见病和多发病，脑梗死是脑血管病发病率最高的一型，其预后及转归与处理是否及时、准确密切相关。随着缺血半暗带理论的提出，急性脑梗死早期动脉、静脉内溶栓治疗已逐步应用于临床，并取得了良好的疗效[1],是目前脑梗死早期获得再灌注以抢救濒死脑组织的有效方法[2]。本文将我院自2005～2006年应用尿激酶静脉溶栓治疗脑梗死43例临床疗效进行总结，并选取同年患脑梗死未用尿激酶治疗的40例作为对照组。报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 观察组:患者43例,男25例，女 18例，年龄40～75岁，平均62岁。入选标准:发病时间窗在6h之内；脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重；脑CT显示：颅内无出血或低密度影、陈旧性腔隙性脑梗死无神经功能缺损体征者；无出血倾向，如活动性内出血,正在使用肝素等抗凝剂,近6周外科手术、分娩、器官活检和严重创伤,近3个月无急性心肌梗死、感染性心内膜炎,近半年内无活动性消化溃疡或胃肠、泌尿系大出血、出血性视网膜病、颅内动脉瘤、动静脉畸形、颅内肿瘤、已知出血倾向及出血性疾病；无严重心、肝、肾功能不全、妊娠、恶性肿瘤，无严重糖尿病史，治疗前血压<180/100mmHg ；征得患者家属同意后可入选。临床症状：偏瘫42例，失语19例，偏身感觉障碍8例，意识障碍2例，心房纤颤5例，共济失调4例。入院时用《欧洲卒中量表》(ESS)平均59.07±20.02分。对照组:随机选取同年住院发病在6h以上未予溶栓治疗的脑梗死患者40例，男23例，女17例，年龄40～75岁，平均63岁。临床症状：偏瘫38例，失语17例，偏身感觉障碍7例，意识障碍2例，心房纤颤7例，共济失调2例。ESS平均59.35±19.70分，一般情况，两组差异无显著性，有可比性。
1.2 给药方法 观察组首剂给尿激酶75万u，将尿激酶加入生理盐水100ml中，静脉点滴，30min内滴完，1h后再将尿激酶50～75万u，加入生理盐水100ml中，静脉点滴，30min内滴完，总剂量不超过150万u。同时给予丹参、脑复康静滴14天，症状严重的患者同时给予脱水剂，溶栓24h后给予法安明5000u每12h皮下注射10天以及口服拜阿司匹林100mg/d等药物治疗；对照组治疗除不给尿激酶之外，入院后立即给予口服拜阿司匹林100mg/d、法安明5000u每12h皮下注射10天，其余同观察组。
1.3 观察指标及疗效评定 在用药前、用药后隔日监测出凝血时间，部分凝血活酶时间，血小板计数，肝、肾功能，如有异常及时停止溶栓、抗凝治疗。动态观察患者言语、中枢性面、舌瘫和肢体瘫痪等情况,并在治疗前及治疗后的2h、24h、7天、14天根据《欧洲卒中量表》(ESS)评分。治疗后24h查头颅CT，观察颅内出血情况,疑有脑出血者,则尽快复查。在24h、14天观察有效率，把转归分4个等级：(1)基本治愈：病残程度为0级；(2)显著进步：病残程度1～3级，神经功能缺损评分增加大于或等于20分；(3)进步：神经功能缺损评分增加大于或等于10分；(4)无效：神经功能缺损评分增加不足9分。
1.4 统计学分析 数据处理应用SPSS10.0统计软件进行处理，对两组的神经功能缺损评分差异显著性检验采用秩和检验，治疗后显效率、总有效率、出血率采用χ2检验。
2 结果
2.1 ESS评分情况 观察组治疗后ESS评分明显高于治疗前，比较差异有显著性(P<0.01)；对照组治疗后14天ESS评分高于治疗前，比较差异有显著性(P<0.05)； 观察组治疗后ESS评分明显高于对照组，24h两组比较差异有显著性(P<0.05)，7天、14天两组比较差异有显著性(P<0.01),见表1。 表1 两组治疗前后神经功能评分(略)注：与治疗前比较*P<0.05,**P<0.01; 观察组与对照组比较，△P<0.05, △△P<0.01
2.2 疗效 观察组与对照组在24h、14天显效率的分别比较在统计学上差异均有显著性(P<0.01), 24h、14天观察组与对照组总有效率的分别比较在统计学上差异均有显著性(P<0.01),见表2。 表2 两组疗效比较 例(略)注:24h、14天两组显效率分别比较P<0.01,两组总有效率分别比较P<0.01
2.3 出血发生率及死亡率 观察组颅内出血发生率为7.0%(3/43)，应激性溃疡4.7%(2/43)，血尿4.7%(2/43)，死亡1例；对照组颅内出血发生率为5.0%(2/40)，应激性溃疡5.0%(2/40)，便血2.5%(1/40)，死亡1例；两组比较差异无显著性(P>0.05)。
3 讨论
(1)本文观察组与对照组治疗后14天神经功能缺损评分差异有显著性，治疗后24h、14天显效率、总有效率差异有显著性，出血发生率及死亡率在统计学上无明显差异，尿激酶溶栓治疗比单纯用低分子肝素、拜阿司匹林治疗神经功能恢复更有效、安全性一样。
(2)尿激酶(UK)是由人尿或人肾培养物制得的一种纤维蛋白溶解药，直接催化纤溶酶原变为纤溶酶，使已形成的纤维蛋白水解[3]。UK本身无抗原性，半衰期短(10～15min)，尤其对新鲜血栓疗效好，故常在发病后6h以内使用。有人报道血栓溶解后血凝系统被激活，甚至再次形成血栓阻塞血管，致溶栓后血管再闭塞。低份子肝素是一种带阴离子的粘多糖，它通过抑制干扰纤维蛋白合成的因子以及抑制血栓延伸而起作用[5]，可以增加血管再通率，但是也有可能增加出血率。本组应用尿激酶溶栓治疗脑梗死43例效果显著。7例在溶栓后7天肌力基本恢复正常，15例在14天内肌力恢复正常，3例出现颅内出血，死亡1例，均为大面积脑梗死，本组观察溶栓治疗在发病6h之内疗效最佳，这与国内外许多学者的报道相符[4]。溶栓治疗对于大面积脑梗死要慎重，因为大面积脑梗死由于脑水肿较重，加之本身的梗死后血管再通，易出现梗死后再出血。对照组的大面积梗死也出现颅内出血及其他部位出血。伴有心房纤颤的病人，溶栓效果不佳，肌力恢复不明显。
(3)溶栓剂量目前尚无统一标准。近年来有人主张尿激酶溶栓剂量在50～250万u，与本组接近。因脑部不同部位血供及侧支循环差异，溶栓再通的有效剂量存在较大个体差异[5] ，笔者根据患者的年龄、临床表现、血压高低采取个体化剂量，年龄较大、血压偏高者首剂给50～75万u，观察0.5h后无明显出血现象，追加50～75万u，因尿激酶半衰期短(约14min)，应快速给药，短期内使药物浓度达高峰，以获得最佳效果。分两次给药，能及时观察疗效及副反应发生，同时能更好掌握尿激酶的剂量，减少出血的机会。本组研究观察组与对照组出血发生率及死亡率在统计学上差异无显著性，出血率为7%，为此，尿激酶静脉溶栓是安全的。
(4)溶栓机制:①稳定性脑梗死，脑组织已经有不可逆损害，治疗对象是半暗区内存活的脑组织，治疗后则是增加脑血流量，力争梗死灶不再扩大和半暗区功能恢复。②血栓形成与缺血区灌流量的主要影响因素之一是血粘度，尿激酶使纤维蛋白原及多种凝血因子消耗，降低了血液粘度，改善了缺血区血循环。③进展型脑梗死:此时栓子处于形成阶段，易于激化、裂解，是溶栓治疗的最佳时期，及时适量应用尿激酶溶栓，可使栓子溶解，恢复脑组织血流灌注，改善脑细胞代谢，使神经功能恢复正常。脑梗死为常见的急性脑血管疾病，多发生于老年人，致残率高，治愈率低，恢复慢，严重影响了病人的生活质量。其治疗关键在于选择合适的药物和剂量，并注意用药时机，越早用药越好[6]。尿激酶治疗早期脑梗死，可提高治愈率，缩短住院时间，效果好，副作用小，值得临床推广。
【参考文献】
1 The IMS study investigators.Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke :the interventional management of stroke study .Stroke，2004，35:904-911.
2 Alberts MJ.Genetics of cerebrovascular disease.Stroke，2004，35:342-344.
3 孟家眉.神经内科临床新进展.北京：人民卫生出版社，1998，86-90.
4 彭湘闽，朱文炳.缺血性脑血管病的抗凝治疗.国外医学·脑血管疾病分册，1997，5(6)：356-358.
5 陈清棠.急性脑梗死静脉溶栓治疗.中风与神经病杂志，2001，18(5):259.
6 高宗恩，郭玉璞.脑梗死溶栓治疗伴发颅内出血的危险.中华神经科杂志，1997，30(5)：309-310.
作者单位：200433 上海,上海市杨浦区中心医院神经内科
(编辑：汪 洋), http://www.100md.com(李雯, 杨梅莉, 李欣)