辛伐他汀联合非诺贝特治疗2型糖尿病并混合性高脂血症的疗效和安全性观察
【摘 要】 目的 观察辛伐他汀联用非诺贝特治疗2型糖尿病并混合性高脂血症的疗效及安全性。方法 共入选80例2型糖尿病并混合性高脂血症患者，随机分为2组，其中联合用药组给予辛伐他汀10 mg/d，非诺贝特200 mg/d；辛伐他汀组单用辛伐他汀20 mg/d，疗程均为6个月，观察治疗前后主要血脂参数的变化率、达标率以及总有效率和不良反应。结果 联合用药组治疗6个月后血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)和甘油三酯(TG)分别下降31%、38%和55%，而血清高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)升高22%，明显优于辛伐他汀组(变化率分别为21%、28%、10%和5%)，2组比较差异有非常显著意义(P<0.01)。联合用药组不良反应发生率和辛伐他汀组相比差异无显著意义(P>0.05)。结论 联合应用辛伐他汀和非诺贝特可以更全面地改善2型糖尿病并混合性高脂血症患者的血脂异常，较单用辛伐他汀更有效，且具有良好的安全性和耐受性。
【关键词】 糖尿病，2型；高脂血症，混合性；辛伐他汀；非诺贝特
Efficacy and safety of combined therapy with simvastatin and fenofibrate for type 2 diabetes patients with mixed hyperlipidemia
XIONG Xinzhong,LI Jinhai,CHEN Xiaoyun.
Department of Cardiology,The People's Hospital of Zhongxiang City,Hubei Province,Zhongxiang 431900,China
【Abstract】 Objective To investigate the efficacy and safety of combined therapy with simvastatin and fenofibrate for type 2 diabetes patients with combined hyperlipidemia.Methods Eighty type 2 diabetes patients with mixed hyperlipidemia were randomly divided into two groups.The patients in group A were administered simvastatin (10 mg/d) and fenofibrate (200 mg/d)during six months,the patients in group B took orally simvastatin (20 mg/d) for six months.The blood lipid were determined before and after treatment,and side effects were observated during the period.Results Comparing with those before treatment,the decreasing degree of TC,LDL and TG were separately 31%,38% and 55%,the level of HDL increased 22% in group A,They were 21%,28%,10% and 5% in group B,there was signifcant difference between the two groups (P<0.01).There was no difference about the rate of side effects during the period between the two groups (P>0.05).Conclusion Combined therapy with simvastatin and fenofibrate for type 2 diabetes patients with mixed hyperlipidemia could be safe and more effective.
【Key words】 Type 2 diabetes;Mixed hyperlipidemia;Simvastatin;Fenofibrate
应用他汀类降脂药能明显降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平，同时可使心血管事件发生率和病死率下降约30%，已经被多个大规模临床试验一致证实。但仍有70%的心血管事件不能通过他汀类药物治疗来预防，尤其对2型糖尿病并混合性高脂血症患者。2004年发布的美国糖尿病协会(ADA)降脂指南提出除使LDLC达标外，力争甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)达标对预防心血管事件也是重要的[1]。同时指出可以采用大剂量他汀类药物治疗，然而他汀类药物剂量增加后其降脂疗效非常有限，且不良反应随剂量增加呈线性增高。因此本文采用小剂量辛伐他汀和非诺贝特联合治疗2型糖尿病并混合性高脂血症患者，旨在评价其疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 病例选择 2004年3月～2005年10月就诊于我院心内科的2型糖尿病并混合性高脂血症患者80例，未经药物治疗或停用降脂药物5周以上，入选病例血清总胆固醇(TC)>5.70 mmol/L，LDLC>3.64 mmol/L，且TG>1.70 mmol/L。其诊断标准参照我国血脂异常防治建议[2]。排除条件：(1)继发性高脂血症患者；(2)肝肾功能不良者；(3)甲状腺功能低下者，低蛋白血症者；(4)年龄>80岁者；(5)妊娠或近3个月使用雌激素者；(6)半年内有心肌梗死或卒中者；(7)有酗酒史者。
1.2 方法及分组 全部患者给予正规降糖治疗，完成规定的饮食及非调脂药物治疗5个月后随机分为辛伐他汀组和联合用药组，每组40例。2组性别、年龄、体重指数、主要血脂参数及其他心血管危险因素等方面差异无显著意义(见表1)。辛伐他汀组40例，每晚口服辛伐他汀(哈尔滨制药集团三精制药厂，国药准字H20010454)20 mg；联合用药组40例，每日同时服用辛伐他汀10 mg与非诺贝特(力平脂，法国利搏福尼制药公司)200 mg。2组分别于治疗前和治疗后第1个月对患者进行体检及血清学指标检测，随后进行规律随访至6个月。
表1 2组患者临床资料(略)
1.3 观察指标 血脂参数：包括TC、HDLC、LDLC和TG的血清浓度，血清学检查包括治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、血肌酐(Cre)、血尿酸(UA)及空腹血糖(FBG)。若患者转氨酶及CK超过正常上限3倍以上则终止试验。肌病症状：(1)肌痛：肌肉疼痛与无力不伴CK升高；(2)肌炎：肌肉症状伴CK升高；(3)横纹肌溶解：肌肉症状伴CK显著升高大于正常上限的10倍以上且Cre升高。整个治疗期间记录患者不良反应，并告知患者出现肌病症状及时报告并做好随访。
1.4 疗效评价指标 (1)血脂参数变化率：(治疗后浓度-基线浓度)/基线浓度×100%；(2)达标率：(达标例数/总病例数)×100%；(3)总有效率：计算参照文献[3]，达以下任何1项者为显效：血清TC下降>20%，TG下降>40%，HDLC升高>0.26 mmol/L；达以下任何1项者为好转：血清TC下降10%～20%，TG下降20%～40%，HDLC升高0.10～0.26 mmol/L。
1.5 统计学处理 计量资料以±s表示，采用配对t检验，计数资料以%表示，采用卡方检验，以P<0.05为差异有显著意义。
2 结果
2.1 2组治疗前后血脂变化比较
2.1.1 血脂参数变化率： 治疗期间2组患者血清TG、TC、LDLC、HDLC水平均有不同程度改善(P<0.05或P<0.01)。其中以联合用药组血脂参数变化幅度较大，在治疗第1个月患者血清TC、LDLC和TG浓度分别下降，而HDLC上升；治疗6个月后各参数指标进一步改善。联合用药组TG降低的幅度和HDLC增高幅度明显优于辛伐他汀组(P<0.01)。见表2。
2.1.2 达标率： 经6个月治疗后联合用药组血清HDLC、TC、TG的达标率分别为55%、51%和61%，3项全部达标者占45%；辛伐他汀组3项达标者仅20%(P<0.05)。
2.1.3 总有效率： 联合用药组改善TG和HDLC的总有效率明显高于辛伐他汀组(P<0.01)。
表2 2组主要血脂参数变化比较 (略)
注：与治疗前比较，*P<0.05，P<0.01；与辛伐他汀组比较，△P<0.05
2.2 安全性评估 在6个月治疗期间，联合用药组可良好耐受，该组不良反应发生率(8.6%)与辛伐他汀组(9.7%)相比差异无显著意义(P>0.05)，辛伐他汀组1例患者出现肌肉疼痛，但不伴CK升高，2例患者出现AST轻度升高，1例患者出现一过性无症状CK增高(276 U/L)；联合用药者2例患者出现AST轻度升高，1例出现无症状CK增高。4周后复查肝脏转氨酶及CK水平均恢复正常。
3 讨论
随着糖尿病和代谢综合征发病率的增加，混合性高脂血症的发病率也逐年升高，与之相关的临床问题已引起广泛关注[4，5]。我们联合使用辛伐他汀(10 mg/d)和非诺贝特(200 mg/d)6个月后，混合性高脂血症患者的LDLC、TG和TC分别下降38%、55%和31%，HDLC升高22%，在治疗过程中有45%的混合性高脂血症患者上述多项指标均达标，提示联合治疗改善主要血脂参数和使总血脂状态达标的能力明显优于单药治疗。贝特类药物通过激活过氧化物增殖体激活受体α(PPARα)，增加载脂蛋白A1(ApoA1)、脂蛋白脂酶(LPL)和清道夫受体B类1型(SRB1)等的合成，从而降低TG浓度，升高HDLC水平，而他汀类药物主要通过抑制甲基羟戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶，降低LDLC。最新研究提示他汀类药物还可以通过对Rho信号通路的抑制激活PPARα，上调ApoA1 mRNA表达[6]。因此他汀类和贝特类药物联合应用可以进一步提高PPARα的活性，增强药物调节TG和HDLC的作用。本研究发现，联合应用上述2种药物可更有效地降低TG，更大幅度地升高HDLC。在观察过程中我们发现患者对联合治疗可以良好耐受，不良反应发生率和单药治疗组相似，未发现横纹肌溶解等严重并发症。目前他汀类和贝特类联合应用发生不良反应的机制不清，长期以来由于担心治疗的安全性而限制了这种联合用药的推广使用，但只要注意严格掌握适应证，把握剂量，错开药物浓度的高峰，加强监测，辛伐他汀和非诺贝特的联使用是安全的。由于本组入选病例数较少，观察时间短，所以对于其远期降脂疗效和安全性还有待进一步研究。
参考文献
1 Haffner SM.Dyslipidemia management in adults with diabetes[J].Diabetes Care,2004,27(Suppl 1):S68S71.
2 方圻，王钟林，宁田海，等.血脂异常防治建议[J].中华心血管病杂志，1997，25(3)：169172.
3 武阳丰.高胆固醇血症临床控制状况多中心协作研究——达标率及影响因素[J].中华心血管病杂志，2002，30(2)：109114.
4 邓晓初.血脂调节治疗对空腹血糖受损并高脂血症74例疗效观察[J].疑难病杂志，2004，3(3)：154155.
5 朱德发，李道善，李艳.血脂康对2型糖尿病并高脂血症的疗效观察[J].中国全科医学，2002，5(7)：536537.
6 Martin G,Duez H,Blanquart C,et al.Statininduced inhibition of the Rhosignaling pathway activates PPAR alpha and induces HDL ApoAI.J Clin Invest,2001,107(11):1 4231 432.
作者单位： 431900 湖北省钟祥市人民医院心内科, http://www.100md.com(熊新忠 李金海 陈晓云)
【关键词】 糖尿病，2型；高脂血症，混合性；辛伐他汀；非诺贝特
Efficacy and safety of combined therapy with simvastatin and fenofibrate for type 2 diabetes patients with mixed hyperlipidemia
XIONG Xinzhong,LI Jinhai,CHEN Xiaoyun.
Department of Cardiology,The People's Hospital of Zhongxiang City,Hubei Province,Zhongxiang 431900,China
【Abstract】 Objective To investigate the efficacy and safety of combined therapy with simvastatin and fenofibrate for type 2 diabetes patients with combined hyperlipidemia.Methods Eighty type 2 diabetes patients with mixed hyperlipidemia were randomly divided into two groups.The patients in group A were administered simvastatin (10 mg/d) and fenofibrate (200 mg/d)during six months,the patients in group B took orally simvastatin (20 mg/d) for six months.The blood lipid were determined before and after treatment,and side effects were observated during the period.Results Comparing with those before treatment,the decreasing degree of TC,LDL and TG were separately 31%,38% and 55%,the level of HDL increased 22% in group A,They were 21%,28%,10% and 5% in group B,there was signifcant difference between the two groups (P<0.01).There was no difference about the rate of side effects during the period between the two groups (P>0.05).Conclusion Combined therapy with simvastatin and fenofibrate for type 2 diabetes patients with mixed hyperlipidemia could be safe and more effective.
【Key words】 Type 2 diabetes;Mixed hyperlipidemia;Simvastatin;Fenofibrate
应用他汀类降脂药能明显降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平，同时可使心血管事件发生率和病死率下降约30%，已经被多个大规模临床试验一致证实。但仍有70%的心血管事件不能通过他汀类药物治疗来预防，尤其对2型糖尿病并混合性高脂血症患者。2004年发布的美国糖尿病协会(ADA)降脂指南提出除使LDLC达标外，力争甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)达标对预防心血管事件也是重要的[1]。同时指出可以采用大剂量他汀类药物治疗，然而他汀类药物剂量增加后其降脂疗效非常有限，且不良反应随剂量增加呈线性增高。因此本文采用小剂量辛伐他汀和非诺贝特联合治疗2型糖尿病并混合性高脂血症患者，旨在评价其疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 病例选择 2004年3月～2005年10月就诊于我院心内科的2型糖尿病并混合性高脂血症患者80例，未经药物治疗或停用降脂药物5周以上，入选病例血清总胆固醇(TC)>5.70 mmol/L，LDLC>3.64 mmol/L，且TG>1.70 mmol/L。其诊断标准参照我国血脂异常防治建议[2]。排除条件：(1)继发性高脂血症患者；(2)肝肾功能不良者；(3)甲状腺功能低下者，低蛋白血症者；(4)年龄>80岁者；(5)妊娠或近3个月使用雌激素者；(6)半年内有心肌梗死或卒中者；(7)有酗酒史者。
1.2 方法及分组 全部患者给予正规降糖治疗，完成规定的饮食及非调脂药物治疗5个月后随机分为辛伐他汀组和联合用药组，每组40例。2组性别、年龄、体重指数、主要血脂参数及其他心血管危险因素等方面差异无显著意义(见表1)。辛伐他汀组40例，每晚口服辛伐他汀(哈尔滨制药集团三精制药厂，国药准字H20010454)20 mg；联合用药组40例，每日同时服用辛伐他汀10 mg与非诺贝特(力平脂，法国利搏福尼制药公司)200 mg。2组分别于治疗前和治疗后第1个月对患者进行体检及血清学指标检测，随后进行规律随访至6个月。
表1 2组患者临床资料(略)
1.3 观察指标 血脂参数：包括TC、HDLC、LDLC和TG的血清浓度，血清学检查包括治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、血肌酐(Cre)、血尿酸(UA)及空腹血糖(FBG)。若患者转氨酶及CK超过正常上限3倍以上则终止试验。肌病症状：(1)肌痛：肌肉疼痛与无力不伴CK升高；(2)肌炎：肌肉症状伴CK升高；(3)横纹肌溶解：肌肉症状伴CK显著升高大于正常上限的10倍以上且Cre升高。整个治疗期间记录患者不良反应，并告知患者出现肌病症状及时报告并做好随访。
1.4 疗效评价指标 (1)血脂参数变化率：(治疗后浓度-基线浓度)/基线浓度×100%；(2)达标率：(达标例数/总病例数)×100%；(3)总有效率：计算参照文献[3]，达以下任何1项者为显效：血清TC下降>20%，TG下降>40%，HDLC升高>0.26 mmol/L；达以下任何1项者为好转：血清TC下降10%～20%，TG下降20%～40%，HDLC升高0.10～0.26 mmol/L。
1.5 统计学处理 计量资料以±s表示，采用配对t检验，计数资料以%表示，采用卡方检验，以P<0.05为差异有显著意义。
2 结果
2.1 2组治疗前后血脂变化比较
2.1.1 血脂参数变化率： 治疗期间2组患者血清TG、TC、LDLC、HDLC水平均有不同程度改善(P<0.05或P<0.01)。其中以联合用药组血脂参数变化幅度较大，在治疗第1个月患者血清TC、LDLC和TG浓度分别下降，而HDLC上升；治疗6个月后各参数指标进一步改善。联合用药组TG降低的幅度和HDLC增高幅度明显优于辛伐他汀组(P<0.01)。见表2。
2.1.2 达标率： 经6个月治疗后联合用药组血清HDLC、TC、TG的达标率分别为55%、51%和61%，3项全部达标者占45%；辛伐他汀组3项达标者仅20%(P<0.05)。
2.1.3 总有效率： 联合用药组改善TG和HDLC的总有效率明显高于辛伐他汀组(P<0.01)。
表2 2组主要血脂参数变化比较 (略)
注：与治疗前比较，*P<0.05，P<0.01；与辛伐他汀组比较，△P<0.05
2.2 安全性评估 在6个月治疗期间，联合用药组可良好耐受，该组不良反应发生率(8.6%)与辛伐他汀组(9.7%)相比差异无显著意义(P>0.05)，辛伐他汀组1例患者出现肌肉疼痛，但不伴CK升高，2例患者出现AST轻度升高，1例患者出现一过性无症状CK增高(276 U/L)；联合用药者2例患者出现AST轻度升高，1例出现无症状CK增高。4周后复查肝脏转氨酶及CK水平均恢复正常。
3 讨论
随着糖尿病和代谢综合征发病率的增加，混合性高脂血症的发病率也逐年升高，与之相关的临床问题已引起广泛关注[4，5]。我们联合使用辛伐他汀(10 mg/d)和非诺贝特(200 mg/d)6个月后，混合性高脂血症患者的LDLC、TG和TC分别下降38%、55%和31%，HDLC升高22%，在治疗过程中有45%的混合性高脂血症患者上述多项指标均达标，提示联合治疗改善主要血脂参数和使总血脂状态达标的能力明显优于单药治疗。贝特类药物通过激活过氧化物增殖体激活受体α(PPARα)，增加载脂蛋白A1(ApoA1)、脂蛋白脂酶(LPL)和清道夫受体B类1型(SRB1)等的合成，从而降低TG浓度，升高HDLC水平，而他汀类药物主要通过抑制甲基羟戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶，降低LDLC。最新研究提示他汀类药物还可以通过对Rho信号通路的抑制激活PPARα，上调ApoA1 mRNA表达[6]。因此他汀类和贝特类药物联合应用可以进一步提高PPARα的活性，增强药物调节TG和HDLC的作用。本研究发现，联合应用上述2种药物可更有效地降低TG，更大幅度地升高HDLC。在观察过程中我们发现患者对联合治疗可以良好耐受，不良反应发生率和单药治疗组相似，未发现横纹肌溶解等严重并发症。目前他汀类和贝特类联合应用发生不良反应的机制不清，长期以来由于担心治疗的安全性而限制了这种联合用药的推广使用，但只要注意严格掌握适应证，把握剂量，错开药物浓度的高峰，加强监测，辛伐他汀和非诺贝特的联使用是安全的。由于本组入选病例数较少，观察时间短，所以对于其远期降脂疗效和安全性还有待进一步研究。
参考文献
1 Haffner SM.Dyslipidemia management in adults with diabetes[J].Diabetes Care,2004,27(Suppl 1):S68S71.
2 方圻，王钟林，宁田海，等.血脂异常防治建议[J].中华心血管病杂志，1997，25(3)：169172.
3 武阳丰.高胆固醇血症临床控制状况多中心协作研究——达标率及影响因素[J].中华心血管病杂志，2002，30(2)：109114.
4 邓晓初.血脂调节治疗对空腹血糖受损并高脂血症74例疗效观察[J].疑难病杂志，2004，3(3)：154155.
5 朱德发，李道善，李艳.血脂康对2型糖尿病并高脂血症的疗效观察[J].中国全科医学，2002，5(7)：536537.
6 Martin G,Duez H,Blanquart C,et al.Statininduced inhibition of the Rhosignaling pathway activates PPAR alpha and induces HDL ApoAI.J Clin Invest,2001,107(11):1 4231 432.
作者单位： 431900 湖北省钟祥市人民医院心内科, http://www.100md.com(熊新忠 李金海 陈晓云)