血管性痴呆诊断和治疗进展
【关键词】 血管性痴呆;血管性认知障碍;诊断;治疗结果
由于传统痴呆定义的束缚，目前的血管性痴呆诊断标准不能发现非痴呆的认知障碍及促进血管性痴呆的防治。用血管性认知障碍的概念可以涵盖所有与血管危险因素和脑血管病变有关的各种程度的认知障碍，促进早期识别和早期干预。
1 血管性痴呆(VaD)和血管性认知障碍(VCI)
1.1 提出VCI的理由 血管性痴呆(VaD)是一种明显的皮质下痴呆，并伴有执行功能障碍。近年来，随着将脑血管病(CVD)确立为痴呆的一个直接或间接危险因素。VaD的临床诊断标准逐渐建立。目前国际上常用的VaD诊断标准DSM-Ⅳ是特异性最高的，分“可能”、“可疑”和“肯定”3种诊断。可能VaD的临床诊断标准:痴呆:具有脑血管病:上述两者相关联。可疑VaD的临床诊断标准:存在痴呆，伴有血管病脑损害局灶体征，但影像学缺乏证据;或缺乏痴呆与卒中的确切关系;或隐袭起病，病情多变。肯定VaD的临床诊断标准:具有可能VaD的临床诊断;活检与尸检具有病理学证据;不存在与其年龄不符的神经原纤维缠结和老年斑;无其他病因导致的痴呆。美国国立神经系统疾病中卒中研究所与瑞士神经科学研究国际协会[1] VaD诊断标准由于特异性很高，已被普遍接受，目前广泛用于临床试验中单纯性VaD病例的筛选。各种VaD诊断标准均强调必须有痴呆和CVD的证据(病史、临床表现和神经影像学证据)以及两者之间存在相关性(即卒中后一定时间内发生痴呆)，这使得VaD的诊断被分为两步:首先要确定为痴呆(符合以Alzheimer's Disease，AD为模板的 痴呆定义)，然后再与AD相区别(根据血管危险因素、缺血评分和影像学变化等)。许多临床和神经心理学研究表明，按照AD型痴呆的诊断标准不能发现许多CVD导致的认知障碍，尤其是未达到痴呆标准者，也就不能实现早期发现和早期预防。因此上世纪90年代以后，一些学者提出应该同更宽泛的血管性认知障碍(VDI)概念来代表VaD，目的是将VaD诊断标准从传统的痴呆标准中摆脱出来[2] ，VaD诊断标准无法实现对存在认知损害但又未达到痴呆程度的患者的关注[3] ，这是一种轻度VCI状态，适合进行二极预防。以AD为模板的痴呆定义导致各种诊断认知障碍和痴呆的量表均以AD为研究对象，不能体现其他类型痴呆或认知障碍的特征。例如，最常用的痴呆筛选量表-简易智能状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)主要反映定向、记忆和语言能力，对AD等皮质后部损害者较为敏感;但由于只有1个项目检查视觉空间能力，而且没有评价执行功能的内容，因此对VCI患者很不敏感，根本不能达到早期识别VCI的目的。目前应用的VaD诊断标准所发现的患者都是认知损害已不能恢复的晚期患者，不能实现早期发现和早期干预，因此，VCI概念的社会和医学意义就在于摆脱了传统痴呆定义的束缚，强调血管病变导致的认知障碍能早期诊断和干预以避免损害加重而达到影响职业、社会和日常生活的能力的程度。
1.2 VCI的分型 VCI是由多种病因导致的一组疾病。根据认知障碍的严重程度，可将VCI分为血管性遗忘型认知障碍(MCI)、血管性非痴呆性认知障碍和VaD。血管性非痴呆性认知障碍可能是最常见的VCI类型。根据病变部位可分为皮质型(大血管性、栓塞性和低灌注性)、关键部位型(大血管性、栓塞性、小血管型和低灌注性)和皮质下型(小血管性、低灌注性 体征稳定、神经病学体征不再进展后48h～14d，应进行高压氧治疗[9] 。王普清等[10] 认为，应早期开始高压氧治疗，因脑血管梗塞后脑细胞缺血、缺氧损害在6h内尚属可逆阶段，故应争取在4h内进行高压氧治疗，以挽救更多的脑细胞。高压氧联合药物治疗是提高缺血性脑卒中有效的方法。
1.3 VaD和VCI的病理生理学机制 VCI的概念是指所有与血管异常有关的情况，绝非只是梗死。小血管病变在VCI中是最重要和最常见的病变原因，包括血管闭塞引起的腔隙性梗死和血管广泛狭窄引起低灌注导致的白质不完全梗死，其共同的重要病因是高血压和糖尿病。最容易导致认知障碍的腔隙性梗死部位包括尾状核头部、苍白球、额叶背内侧和丘脑前部。
脑血管病变不仅可导致经典的VaD，同时也能够导致卒中后的AD发病。研究证实，有相当一部分卒中后痴呆患者为AD。患者原先存在的亚临床或未达到痴呆水平的认知障碍会由于卒中而显现或加重，从而达到临床诊断水平。临床流行病学研究亦证明，高血压、糖尿病、高脂血症、降脏病、脑白质病变和卒中史是D的重要危险因素，认为各种原因致病的根本原因是导致微血管及其微环境的改变，影响了神经元能量代谢和β-淀粉样蛋白代谢，进而促进了神经变性改变[4] 。
1.4 目前VCI诊断标准建议 有脑血管病危险因素或脑血管疾病的存在;认知功能损害呈波动性发展;记忆力相对保留或较少损害，注意和执行等认知功能受损较重;脑血管病与认知功能损害之间有因果关系，并除外其他疾病;不够痴呆的诊断标准。
2 血管性痴呆及认知障碍的治疗进展
迄今为止，VaD的治疗仍分为预防性治疗和对症治疗二类。预防性治疗着眼于血管危险因素的控制，即卒中的一级和二级预防。对症治疗涉及多种药效学机制，包括胆碱酯酶抑制药(ChEI)、神经营养药和神经保护药、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药NMDA、抗氧化药、改善微循环、益智药、激素替代治疗和抗炎治疗等。从循证医学的角度，目前证据级别最高的治疗药物为ChEI和NMDA受体拮抗药。其他多为经验性治疗或缺乏高级别临床证据的支持。
由于对轻、中度AD患者的认知和整体功能有明确的改善作用，ChEI已被批准用于治疗AD，包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和他克林等。多奈哌齐属六氢吡啶衍生物，为中枢可逆性ChEI。有临床研究结论是为期6个月的多奈哌齐治疗功能改善轻、中度VaD患者认知功能、整体功能和日常生活能力，对重度患者的治疗作用还有待进一步观察[5] 。加兰他敏具有抑制胆碱酯酶和调节中枢尼古丁受体而增加胆碱能神经传导的双重作用。临床研究接受加兰他敏治疗的很可能的VaD患者12个月后均维持或得到相同程度的认知功能和日常生活能力改善 [6] 。卡巴拉汀为丁酰碱酯酶和乙酰胆碱酯酶双重抑制。在一项针对208例皮质下VaD患者的随机对照开放研究中，为期12个月的卡巴拉汀治疗对患者的执行能力和行为改善有益[7] 。皮质下VaD患者以执行功能差和行为异常为表现的前额叶功能障碍为突出表现，卡巴拉汀对此亚型的疗效提示其可能对前额叶有靶向作用 [8] 。丙戊茶碱能抑制神经元腺苷重摄取，抑制CAMP分解酶，还可能通过抑制过度活跃的小胶质细胞和降低氧自由基水平而具有神经保护作 用。尼莫地平属二氢吡啶类钙通道阻滞药，对脑血管自主调节 有一定作用，能扩张脑血管、阻断L-型钙通道而具有一定的神经保护作用，对小血管病特别有效。在一项治疗VaD的大型双盲安慰剂对照试验中，根据CT表现将研究对象分别多发性梗死性痴呆组和皮质下型VaD组，尼莫地平对皮质下型VaD患者注意力和精神运动能力有一定的疗效，但对总体患者并未显出相同的作用[9] 。美金刚为新型低到中度亲和力、电压依赖、非竞争性NMDA受体拮抗剂，其特殊的药代学特点使其即能降低谷氨酸的毒性又具有神经保护作用，而且不致影响谷氨酸受体在学习和记忆方面的生理作用，已分别于2002年和2003年被欧洲和美国批准为治疗中重度AD的药物[10] 。虽然有VaD治疗的研究仍在积极进行，但迄今为止，还没有任何药物被批准用于VaD的治疗。继续寻找治疗VaD更为有效的手段，如AChEI与美金刚、其他益智药或神经保护药联合使用将有可能成为下一步的研究方向[11] 。
【 参 考 文 献 】
[1] Roman GC，Tatemichi TK，Erkinjuntti T，et al.Vascular demen-tia:diagnostic criteria for research studies.Report of the NINDS-AIREN International Workshop[J].Neurology，1993，43(2):250-260.
[2] Rckwood K.Lessons from mixed dementia[J].Int Psychogeri-atr，1997，9:245-249.
[3] Hachinski V.Preventable senility:a call for action against the vascular dementias[J].Lancet，1992，3408820):645-648.
[4] dela Torre JC.Is Alzheimer's disease a neurodegenerative or a vascular disorder?Data，dogma，and dialecticsJ].Lancet Neu-rol，2004，3(3):184-190.
[5] Malouf R，Birks J.Donepezil for vascular cognitive impairment [J].Cochrane Database Syst Rev，2004，1(1):CD004395.
[6] Erkinjuntti T，Kurz A，Gauthier S，et al.Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease:a randomised trial [J].Lancet，2002，359(9314):1283-1290.
[7] Moretti R，Torre P，Antonello RM，et al.Rivastigmine in sub-cortical vascular dementia:a randomized，controlled，open12-month study in208patients[J].Am J Alzheimers Dis Other De-men，2003，18(5):265-272.
[8] Moretti R，Tore P，Antonello RM，et al.Rivastigmine in vascular dementia [J].Expert Opin Pharmacother，2004，5(6):1399-1410.
[9] Pantoni L，Bianchi C，Beneke M，et al.The Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial:a double-blind，placebo-controlled trial on nimodipine in multi-infarct dementia[J].J Neurol Sci，2000，175(2):116-123.
[10] Sudhir K.Memantine:Pharmacological properties and clinical uses[J].Neurol India，2004，52:307-309.
[11]Erkinjuntti T，Roman G，Gauthier S.Treatment of vascular de-mentia-evidence from clinical trials with cholinesterase in-hibitors[J].J Neurol Sci，2004，226(1-2):63-66.
【基金项目】市上海杨浦区卫生局科研项目(2005AA001) 【作者单位】 上海市杨浦区老年医院康复科，200090, 百拇医药(唐素霞，顾 玲)
由于传统痴呆定义的束缚，目前的血管性痴呆诊断标准不能发现非痴呆的认知障碍及促进血管性痴呆的防治。用血管性认知障碍的概念可以涵盖所有与血管危险因素和脑血管病变有关的各种程度的认知障碍，促进早期识别和早期干预。
1 血管性痴呆(VaD)和血管性认知障碍(VCI)
1.1 提出VCI的理由 血管性痴呆(VaD)是一种明显的皮质下痴呆，并伴有执行功能障碍。近年来，随着将脑血管病(CVD)确立为痴呆的一个直接或间接危险因素。VaD的临床诊断标准逐渐建立。目前国际上常用的VaD诊断标准DSM-Ⅳ是特异性最高的，分“可能”、“可疑”和“肯定”3种诊断。可能VaD的临床诊断标准:痴呆:具有脑血管病:上述两者相关联。可疑VaD的临床诊断标准:存在痴呆，伴有血管病脑损害局灶体征，但影像学缺乏证据;或缺乏痴呆与卒中的确切关系;或隐袭起病，病情多变。肯定VaD的临床诊断标准:具有可能VaD的临床诊断;活检与尸检具有病理学证据;不存在与其年龄不符的神经原纤维缠结和老年斑;无其他病因导致的痴呆。美国国立神经系统疾病中卒中研究所与瑞士神经科学研究国际协会[1] VaD诊断标准由于特异性很高，已被普遍接受，目前广泛用于临床试验中单纯性VaD病例的筛选。各种VaD诊断标准均强调必须有痴呆和CVD的证据(病史、临床表现和神经影像学证据)以及两者之间存在相关性(即卒中后一定时间内发生痴呆)，这使得VaD的诊断被分为两步:首先要确定为痴呆(符合以Alzheimer's Disease，AD为模板的 痴呆定义)，然后再与AD相区别(根据血管危险因素、缺血评分和影像学变化等)。许多临床和神经心理学研究表明，按照AD型痴呆的诊断标准不能发现许多CVD导致的认知障碍，尤其是未达到痴呆标准者，也就不能实现早期发现和早期预防。因此上世纪90年代以后，一些学者提出应该同更宽泛的血管性认知障碍(VDI)概念来代表VaD，目的是将VaD诊断标准从传统的痴呆标准中摆脱出来[2] ，VaD诊断标准无法实现对存在认知损害但又未达到痴呆程度的患者的关注[3] ，这是一种轻度VCI状态，适合进行二极预防。以AD为模板的痴呆定义导致各种诊断认知障碍和痴呆的量表均以AD为研究对象，不能体现其他类型痴呆或认知障碍的特征。例如，最常用的痴呆筛选量表-简易智能状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)主要反映定向、记忆和语言能力，对AD等皮质后部损害者较为敏感;但由于只有1个项目检查视觉空间能力，而且没有评价执行功能的内容，因此对VCI患者很不敏感，根本不能达到早期识别VCI的目的。目前应用的VaD诊断标准所发现的患者都是认知损害已不能恢复的晚期患者，不能实现早期发现和早期干预，因此，VCI概念的社会和医学意义就在于摆脱了传统痴呆定义的束缚，强调血管病变导致的认知障碍能早期诊断和干预以避免损害加重而达到影响职业、社会和日常生活的能力的程度。
1.2 VCI的分型 VCI是由多种病因导致的一组疾病。根据认知障碍的严重程度，可将VCI分为血管性遗忘型认知障碍(MCI)、血管性非痴呆性认知障碍和VaD。血管性非痴呆性认知障碍可能是最常见的VCI类型。根据病变部位可分为皮质型(大血管性、栓塞性和低灌注性)、关键部位型(大血管性、栓塞性、小血管型和低灌注性)和皮质下型(小血管性、低灌注性 体征稳定、神经病学体征不再进展后48h～14d，应进行高压氧治疗[9] 。王普清等[10] 认为，应早期开始高压氧治疗，因脑血管梗塞后脑细胞缺血、缺氧损害在6h内尚属可逆阶段，故应争取在4h内进行高压氧治疗，以挽救更多的脑细胞。高压氧联合药物治疗是提高缺血性脑卒中有效的方法。
1.3 VaD和VCI的病理生理学机制 VCI的概念是指所有与血管异常有关的情况，绝非只是梗死。小血管病变在VCI中是最重要和最常见的病变原因，包括血管闭塞引起的腔隙性梗死和血管广泛狭窄引起低灌注导致的白质不完全梗死，其共同的重要病因是高血压和糖尿病。最容易导致认知障碍的腔隙性梗死部位包括尾状核头部、苍白球、额叶背内侧和丘脑前部。
脑血管病变不仅可导致经典的VaD，同时也能够导致卒中后的AD发病。研究证实，有相当一部分卒中后痴呆患者为AD。患者原先存在的亚临床或未达到痴呆水平的认知障碍会由于卒中而显现或加重，从而达到临床诊断水平。临床流行病学研究亦证明，高血压、糖尿病、高脂血症、降脏病、脑白质病变和卒中史是D的重要危险因素，认为各种原因致病的根本原因是导致微血管及其微环境的改变，影响了神经元能量代谢和β-淀粉样蛋白代谢，进而促进了神经变性改变[4] 。
1.4 目前VCI诊断标准建议 有脑血管病危险因素或脑血管疾病的存在;认知功能损害呈波动性发展;记忆力相对保留或较少损害，注意和执行等认知功能受损较重;脑血管病与认知功能损害之间有因果关系，并除外其他疾病;不够痴呆的诊断标准。
2 血管性痴呆及认知障碍的治疗进展
迄今为止，VaD的治疗仍分为预防性治疗和对症治疗二类。预防性治疗着眼于血管危险因素的控制，即卒中的一级和二级预防。对症治疗涉及多种药效学机制，包括胆碱酯酶抑制药(ChEI)、神经营养药和神经保护药、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药NMDA、抗氧化药、改善微循环、益智药、激素替代治疗和抗炎治疗等。从循证医学的角度，目前证据级别最高的治疗药物为ChEI和NMDA受体拮抗药。其他多为经验性治疗或缺乏高级别临床证据的支持。
由于对轻、中度AD患者的认知和整体功能有明确的改善作用，ChEI已被批准用于治疗AD，包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和他克林等。多奈哌齐属六氢吡啶衍生物，为中枢可逆性ChEI。有临床研究结论是为期6个月的多奈哌齐治疗功能改善轻、中度VaD患者认知功能、整体功能和日常生活能力，对重度患者的治疗作用还有待进一步观察[5] 。加兰他敏具有抑制胆碱酯酶和调节中枢尼古丁受体而增加胆碱能神经传导的双重作用。临床研究接受加兰他敏治疗的很可能的VaD患者12个月后均维持或得到相同程度的认知功能和日常生活能力改善 [6] 。卡巴拉汀为丁酰碱酯酶和乙酰胆碱酯酶双重抑制。在一项针对208例皮质下VaD患者的随机对照开放研究中，为期12个月的卡巴拉汀治疗对患者的执行能力和行为改善有益[7] 。皮质下VaD患者以执行功能差和行为异常为表现的前额叶功能障碍为突出表现，卡巴拉汀对此亚型的疗效提示其可能对前额叶有靶向作用 [8] 。丙戊茶碱能抑制神经元腺苷重摄取，抑制CAMP分解酶，还可能通过抑制过度活跃的小胶质细胞和降低氧自由基水平而具有神经保护作 用。尼莫地平属二氢吡啶类钙通道阻滞药，对脑血管自主调节 有一定作用，能扩张脑血管、阻断L-型钙通道而具有一定的神经保护作用，对小血管病特别有效。在一项治疗VaD的大型双盲安慰剂对照试验中，根据CT表现将研究对象分别多发性梗死性痴呆组和皮质下型VaD组，尼莫地平对皮质下型VaD患者注意力和精神运动能力有一定的疗效，但对总体患者并未显出相同的作用[9] 。美金刚为新型低到中度亲和力、电压依赖、非竞争性NMDA受体拮抗剂，其特殊的药代学特点使其即能降低谷氨酸的毒性又具有神经保护作用，而且不致影响谷氨酸受体在学习和记忆方面的生理作用，已分别于2002年和2003年被欧洲和美国批准为治疗中重度AD的药物[10] 。虽然有VaD治疗的研究仍在积极进行，但迄今为止，还没有任何药物被批准用于VaD的治疗。继续寻找治疗VaD更为有效的手段，如AChEI与美金刚、其他益智药或神经保护药联合使用将有可能成为下一步的研究方向[11] 。
【 参 考 文 献 】
[1] Roman GC，Tatemichi TK，Erkinjuntti T，et al.Vascular demen-tia:diagnostic criteria for research studies.Report of the NINDS-AIREN International Workshop[J].Neurology，1993，43(2):250-260.
[2] Rckwood K.Lessons from mixed dementia[J].Int Psychogeri-atr，1997，9:245-249.
[3] Hachinski V.Preventable senility:a call for action against the vascular dementias[J].Lancet，1992，3408820):645-648.
[4] dela Torre JC.Is Alzheimer's disease a neurodegenerative or a vascular disorder?Data，dogma，and dialecticsJ].Lancet Neu-rol，2004，3(3):184-190.
[5] Malouf R，Birks J.Donepezil for vascular cognitive impairment [J].Cochrane Database Syst Rev，2004，1(1):CD004395.
[6] Erkinjuntti T，Kurz A，Gauthier S，et al.Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease:a randomised trial [J].Lancet，2002，359(9314):1283-1290.
[7] Moretti R，Torre P，Antonello RM，et al.Rivastigmine in sub-cortical vascular dementia:a randomized，controlled，open12-month study in208patients[J].Am J Alzheimers Dis Other De-men，2003，18(5):265-272.
[8] Moretti R，Tore P，Antonello RM，et al.Rivastigmine in vascular dementia [J].Expert Opin Pharmacother，2004，5(6):1399-1410.
[9] Pantoni L，Bianchi C，Beneke M，et al.The Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial:a double-blind，placebo-controlled trial on nimodipine in multi-infarct dementia[J].J Neurol Sci，2000，175(2):116-123.
[10] Sudhir K.Memantine:Pharmacological properties and clinical uses[J].Neurol India，2004，52:307-309.
[11]Erkinjuntti T，Roman G，Gauthier S.Treatment of vascular de-mentia-evidence from clinical trials with cholinesterase in-hibitors[J].J Neurol Sci，2004，226(1-2):63-66.
【基金项目】市上海杨浦区卫生局科研项目(2005AA001) 【作者单位】 上海市杨浦区老年医院康复科，200090, 百拇医药(唐素霞，顾 玲)