甲壳素及其衍生物在医用领域的最新研究进展
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2007年1月25日
海洋药物专业
作者：宋超，吉爱国( 山东大学)
摘要 甲壳素是存在于自然界中的唯一一种带阳离子的糖类聚合物，能够被生物降解，产量仅次于纤维素。其脱乙酰化的产物称为壳聚糖，壳聚糖经结构修饰又可得到一系列适合不同需要的性能优良的衍生物，研究证明，甲壳素、壳聚糖及其衍生物都有多种生物活性。为进一步加强对甲壳素的研究与应用，本文就近年来甲壳素及其衍生物在医用领域的研究进展进行综述。
关键词 甲壳素，壳聚糖，衍生物，医用
甲壳素是存在于自然界中分布极其广泛的唯一一种带阳离子的糖类聚合物，能被生物降解。其学名是β-2(1，4) - 2 - 乙氨基- 2 - 脱氧- D - 葡聚糖，大量存在于海洋节肢动物，如虾、蟹的甲壳之中，也存在于菌类、昆虫类、藻类细胞膜和高等植物的细胞壁中。每年的生物产量仅次于纤维素，是地球上的第二大可再生资源。甲壳素因分子量很大，水溶性差，所以在人体内不易被吸收[1]。
, 百拇医药
壳聚糖是甲壳素N - 脱乙酰氨基的产物。壳聚糖来源于生物体结构物质，与人体细胞有很强的亲和性，可被体内的酶分解而吸收，对人体无毒性和副作用加上良好的吸湿性、纺丝性和成膜性。因而广泛地被开发应用，成为优良的生物医学和药学材料，如医用纤维和膜、药物载体及凝血剂等[2]。
甲壳低聚糖是甲壳素和壳聚糖经降解生成的一类低聚物，甲壳低聚糖的溶解度较高，所以易被吸收利用。近年来，随着研究的深入，特别是分子量低于一万的低聚糖，更表现出独特的生理活性和物化性质。例如，可提高巨噬细胞的吞噬功能，还能促进肝脏抗体的生长，抑制肿瘤细胞的生长及转移；可有效降低肝脏和血清中的胆固醇。相对分子量为1500 的甲壳低聚糖对大肠杆菌有强的抑菌作用，特别是较高聚合度的甲壳低聚糖具有阻碍病原菌生长繁殖的功能，还能促进蛋白质合成，活化植物细胞，从而促进植物快速生长等。此外，甲壳素聚糖有很好的保温吸湿能力，在食品、化妆品方面也具有广泛的用途[1]。本文主要介绍了甲壳素及其衍生物在医用领域的作用及其最新的研究进展。
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一、医用敷料
甲壳素和壳聚糖具有止痛、止血、促进伤口愈合、减小疤痕、抑菌、良好的生理相容性和生物可降解性等优异的性能，非常适于作为伤口敷料的原料。甲壳素和壳聚糖对伤口的疼痛的有很好的舒缓作用，与伤口接触能起到清凉而舒服的润肤作用；甲壳素和壳聚糖还能促进白细胞杀菌素和巨噬细胞的迁移，促进伤口的愈合，能够在伤口处抑制Ⅰ型骨胶原的产生从而减少疤痕。它们还可以在伤口处通过促进肉芽组织及上皮的生成，减少伤口的收缩，从而起到减小疤痕的作用。另外甲壳素和壳聚糖具有良好的消炎、凝血和抗菌的作用，还有很好的生物可降解性，由于其优异的性能，非常适宜于作为伤口敷料的原料。在第八届国际甲壳素及壳聚糖学术会议中，Dung[3]等介绍了他们通过非晶化蟹壳制备的甲壳素产品Vinachitin，用该产品对超过300名重度烧伤、外伤和溃疡患者的临床使用表明对伤口愈合有很好的效果。
由于甲壳素和壳聚糖材料来自天然，具有特有的促进伤口愈合的优异性能，使得它们在制备伤口敷料方面具有很大的优势。甲壳素、壳聚糖及其衍生物可以通过粉、膜、无纺布、胶带、绷带、溶液、水凝胶、干凝胶、棉纸、洗液、乳膏等多种形式制成伤口敷料。目前对甲壳素和壳聚糖基伤口敷料的研究已经成为甲壳素和壳聚糖研究的热点，关于这方面的报道也越来越多，李敬龙[1]等报道甲壳素的甲酰化和乙酰化物的混合物可制成可吸收性手术缝合线，医用无纺布;N —乙酰化甲壳素可模塑成型为硬性接触透镜，有较好的透氧性和促进伤口愈合的特性，能作为发炎和受伤眼睛的辅助治疗。
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二、降血脂和胆固醇，保肝护肝
壳聚糖有良好的降血脂和胆固醇的作用，其机理可能是与壳聚糖的正电性有关[4]。正电性的壳聚糖和负电性的胆汁酸相结合而排出体外，脂肪不被乳化，就会影响到脂肪的消化吸收，降低血清甘油三酯含量。胆固醇主要在肝脏中转化成胆汁酸，在胆囊中有一定储量，胆汁酸通常在完成脂肪消化吸收后，约95%胆汁酸由小肠再吸收回到肝脏即胆汁酸的肠肝循环，胆酸进入肝脏后会促进肝胆汁的分泌。壳聚糖与胆汁酸结合排出体外，重吸收入肝脏的胆汁减少，使胆囊排空。而胆囊中必须有一定量的胆汁酸储备，这就促使肝脏将胆固醇转化为胆汁酸，使血胆固醇降低。此外，壳聚糖为动物性食物纤维，能吸附胆固醇，减少其吸收。
三、增强免疫力
壳聚糖的免疫作用可能是通过低聚糖来完成的，魏涛[4]等研究表明壳聚糖进入体内，其线性多聚合物的结构很容易被肠道菌群分泌的某些酶类水解成单糖或低聚糖，所以其抗原性很弱或者几乎没有。壳聚糖的正电荷能与巨噬细胞和T淋巴细胞表面的负电荷相互吸引，激发这些免疫细胞向B细胞发出产生指令，而产生各种免疫球蛋白，从而增强机体的细胞免疫应答和体液免疫应答。这与上世纪90年代日本的研究是一致的。但是，对于其机体的生理作用和分子生物机制尚待阐明，并且实现壳聚糖在临床上的应用还需要进行更深入和严格的研究。
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四、抑菌作用
壳聚糖具有抑制细菌、霉菌生长的活性，是抗菌谱较广的天然抗菌物质，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及白色念珠菌均有明显抑制效果[5]。郑连英等[6]的利用不同分子量的壳聚糖进行抑菌试验，结果表明分子量在30 万以下时， 壳聚糖对金黄色葡萄球菌的抗菌作用随分子量减小而逐渐减弱; 对大肠杆菌分子量越小，抗菌作用越明显。虽然低聚壳聚糖具有较好的抗菌活性，但是Jeon等[7]的研究表明高聚壳聚糖较低聚壳聚糖对细菌的生长具有更高的抑制作用。研究中提到，壳聚糖和其低聚物的抗菌活性主要受其分子量的影响。但这些研究所采用的壳聚糖和其低聚物在分子量分布上不太具有规律，不便于完全说明壳聚糖分子量对其抗菌抑菌活性的影响。为了进一步研究壳聚糖的分子量对其抗菌抑菌活性的影响，No等[8]用六种不同分子量的壳聚糖(CS)(1671kDa，1106kDa，746kDa，470kDa，224kDa和28kDa)和六种不同分子量的壳聚糖低聚物(COS)(22kDa，10kDa，7kDa，4kDa，2kDa和1kDa)分别对四种带负电和七种带正电的细菌进行了抗菌抑菌活性实验。研究结果表明，CS的抗菌抑菌活性明显强于COS，CS对大部分细菌具有抑制作用，并且CS和COS分子量的不同和细菌种类的不同将影响到对细菌的抑制活性。
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另外，壳聚糖衍生物也具有很好的抗菌作用，李敬龙等[1]报道甲基化壳聚糖碘化物对草蓝无阳性菌具有很强的抗菌作用。N —羧丁基壳聚糖—3 ，6 —二硫酸酯对体外培养的金黄色葡萄球菌，链球菌，奇异变形菌，大肠杆菌，浓绿杆菌，肺炎杆菌和柠檬酸细菌属有抑制作用。
五、降血糖
甲壳素是一种带有正电荷的动物性纤维，在胃酸及有关酶的作用下，能溶解和吸附体内多余的糖分并排出体外，动物实验证明，甲壳素降低血糖和尿糖的作用，要比植物性纤维显著的多；甲壳素呈碱性，服用后能使体液pH上升，改变酸性体质，增强细胞活性和对胰岛素的敏感性。实验证明，血液的pH每下降0.1，胰岛素的活性便下降30%，故服用甲壳素有利于改善糖尿病患者的病情和调节其机体的酸碱平衡[4]；甲壳素具有调节内分泌系统的功能，能促进胰岛β细胞功能的恢复，通过其双向调节作用，使胰岛素分泌量趋向正常，以维持血糖的正常代谢；另外，低分子壳聚糖对糖尿病大鼠血糖具有明显的调节作用，它能降低血糖浓度，提高血胰岛素的含量，有效的防治糖尿病[9]。
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六、抗肿瘤
壳聚糖及其衍生物具有抗肿瘤的作用，既可直接作用于肿瘤细胞，干扰细胞代谢，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，又可通过增强机体免疫功能，发挥抗肿瘤作用[10]。近年来国内外学者对壳聚糖抗肿瘤作用进行了较多的研究。Maeda等[11]报道低分子壳聚糖和壳寡糖可抑制荷S180细胞小鼠的肿瘤生长； Dashwood[12]报道叶绿酸-壳聚糖可抑制杂环胺诱导转基因和基因突变动物的致癌和致突变作用；Anzai等[13]发现绿叶酸-壳聚糖复合物可抑制氨甲基邻苯二氮吲哚诱导的突变，可作为芳香类致癌物引起的基因毒性的化学预防剂；Pae 等[14]发现水溶性低聚壳聚糖对急性粒细胞白血病细胞HL-60有剂量依赖性的生长抑制作用，并促进细胞分化，并且壳聚糖与维甲酸联合应用具有协同作用；杜昱光等[15]发现壳寡糖在体外可抑制肝癌、宫颈癌、白血病和S180腹水癌等多种癌细胞的生长，并抑肿瘤细胞的DNA合成，在体内壳寡糖可抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，并延长其生存期；何学斌等[16]采用荷瘤小鼠研究了壳聚糖在体内、外抗肿瘤活性发现壳聚糖对荷瘤小鼠有较强的抗肿瘤作用，能提高荷瘤小鼠免疫功能，还可以降低化疗药物的毒副作用。另以200mg/(kg·d)水溶性壳聚糖灌胃可显著抑制荷S180和艾氏腹水癌小鼠肿瘤的生长[17]。刘莹等[18]研究表明壳寡糖在体外可抑制人结肠癌LoVo细胞的生长；何乃普等[19]研究表明壳聚糖在体外显示凝聚白血病肿瘤细胞，生成紧密的凝块抑制细胞生长，壳聚糖对DNA有极强的亲和力，可以抑制宿主细胞对病原体的反应。
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七、抗凝血
目前对于壳聚糖的止血机理尚未完全明白，但是可以肯定的是其与常规的依赖于血小板和凝血因子的瀑布机制不同。壳聚糖的止血机制中重要的一环可能是红细胞发生黏附聚集从而使血液凝固[20]。不同脱乙酰度和不同分子量壳聚糖醋酸溶液可使抗凝血液中红细胞发生明显的聚集和变形。实验证明低脱乙酰度壳聚糖(60%～70%)使红细胞聚集效果更好，分子量在105～106范围内作用不十分明显[21]。
壳聚糖磺酸化衍生物也具有很好的抗凝血作用，壳聚糖具有类似肝素的链状结构，经磺酸化后，其结构与肝素相似，具有抗凝血活性，成为类肝素药物[22]。Vongchan等[23]把壳聚糖加入到氯磺酸和二甲基甲酰胺(DMF)形成的配合物中，低温反应得到磺酸化壳聚糖衍生物，实验表明，该壳聚糖的衍生物通过以下两个方面来达到抗凝血性能，即通过抗凝血酶III来抑制FXa的活性和直接抑制凝血酶的活性。
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壳聚糖及化学修饰衍生物和降解后的低聚糖增加了许多独到的功能，代表了今后的发展方向，但目前真正用于临床的产品和药物还很有限。开发和利用甲壳素及其衍生物，形成有竞争能力的产品及药物，需要更广泛的研究和多学科的合作。
参考资料
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[23] Vongchan P，Sajomsang w，Subyen D，et al.[J].CarbohydrateResearch，2002，337:1233-1236, 百拇医药
作者：宋超，吉爱国( 山东大学)
摘要 甲壳素是存在于自然界中的唯一一种带阳离子的糖类聚合物，能够被生物降解，产量仅次于纤维素。其脱乙酰化的产物称为壳聚糖，壳聚糖经结构修饰又可得到一系列适合不同需要的性能优良的衍生物，研究证明，甲壳素、壳聚糖及其衍生物都有多种生物活性。为进一步加强对甲壳素的研究与应用，本文就近年来甲壳素及其衍生物在医用领域的研究进展进行综述。
关键词 甲壳素，壳聚糖，衍生物，医用
甲壳素是存在于自然界中分布极其广泛的唯一一种带阳离子的糖类聚合物，能被生物降解。其学名是β-2(1，4) - 2 - 乙氨基- 2 - 脱氧- D - 葡聚糖，大量存在于海洋节肢动物，如虾、蟹的甲壳之中，也存在于菌类、昆虫类、藻类细胞膜和高等植物的细胞壁中。每年的生物产量仅次于纤维素，是地球上的第二大可再生资源。甲壳素因分子量很大，水溶性差，所以在人体内不易被吸收[1]。
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甲壳低聚糖是甲壳素和壳聚糖经降解生成的一类低聚物，甲壳低聚糖的溶解度较高，所以易被吸收利用。近年来，随着研究的深入，特别是分子量低于一万的低聚糖，更表现出独特的生理活性和物化性质。例如，可提高巨噬细胞的吞噬功能，还能促进肝脏抗体的生长，抑制肿瘤细胞的生长及转移；可有效降低肝脏和血清中的胆固醇。相对分子量为1500 的甲壳低聚糖对大肠杆菌有强的抑菌作用，特别是较高聚合度的甲壳低聚糖具有阻碍病原菌生长繁殖的功能，还能促进蛋白质合成，活化植物细胞，从而促进植物快速生长等。此外，甲壳素聚糖有很好的保温吸湿能力，在食品、化妆品方面也具有广泛的用途[1]。本文主要介绍了甲壳素及其衍生物在医用领域的作用及其最新的研究进展。
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一、医用敷料
甲壳素和壳聚糖具有止痛、止血、促进伤口愈合、减小疤痕、抑菌、良好的生理相容性和生物可降解性等优异的性能，非常适于作为伤口敷料的原料。甲壳素和壳聚糖对伤口的疼痛的有很好的舒缓作用，与伤口接触能起到清凉而舒服的润肤作用；甲壳素和壳聚糖还能促进白细胞杀菌素和巨噬细胞的迁移，促进伤口的愈合，能够在伤口处抑制Ⅰ型骨胶原的产生从而减少疤痕。它们还可以在伤口处通过促进肉芽组织及上皮的生成，减少伤口的收缩，从而起到减小疤痕的作用。另外甲壳素和壳聚糖具有良好的消炎、凝血和抗菌的作用，还有很好的生物可降解性，由于其优异的性能，非常适宜于作为伤口敷料的原料。在第八届国际甲壳素及壳聚糖学术会议中，Dung[3]等介绍了他们通过非晶化蟹壳制备的甲壳素产品Vinachitin，用该产品对超过300名重度烧伤、外伤和溃疡患者的临床使用表明对伤口愈合有很好的效果。
由于甲壳素和壳聚糖材料来自天然，具有特有的促进伤口愈合的优异性能，使得它们在制备伤口敷料方面具有很大的优势。甲壳素、壳聚糖及其衍生物可以通过粉、膜、无纺布、胶带、绷带、溶液、水凝胶、干凝胶、棉纸、洗液、乳膏等多种形式制成伤口敷料。目前对甲壳素和壳聚糖基伤口敷料的研究已经成为甲壳素和壳聚糖研究的热点，关于这方面的报道也越来越多，李敬龙[1]等报道甲壳素的甲酰化和乙酰化物的混合物可制成可吸收性手术缝合线，医用无纺布;N —乙酰化甲壳素可模塑成型为硬性接触透镜，有较好的透氧性和促进伤口愈合的特性，能作为发炎和受伤眼睛的辅助治疗。
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二、降血脂和胆固醇，保肝护肝
壳聚糖有良好的降血脂和胆固醇的作用，其机理可能是与壳聚糖的正电性有关[4]。正电性的壳聚糖和负电性的胆汁酸相结合而排出体外，脂肪不被乳化，就会影响到脂肪的消化吸收，降低血清甘油三酯含量。胆固醇主要在肝脏中转化成胆汁酸，在胆囊中有一定储量，胆汁酸通常在完成脂肪消化吸收后，约95%胆汁酸由小肠再吸收回到肝脏即胆汁酸的肠肝循环，胆酸进入肝脏后会促进肝胆汁的分泌。壳聚糖与胆汁酸结合排出体外，重吸收入肝脏的胆汁减少，使胆囊排空。而胆囊中必须有一定量的胆汁酸储备，这就促使肝脏将胆固醇转化为胆汁酸，使血胆固醇降低。此外，壳聚糖为动物性食物纤维，能吸附胆固醇，减少其吸收。
三、增强免疫力
壳聚糖的免疫作用可能是通过低聚糖来完成的，魏涛[4]等研究表明壳聚糖进入体内，其线性多聚合物的结构很容易被肠道菌群分泌的某些酶类水解成单糖或低聚糖，所以其抗原性很弱或者几乎没有。壳聚糖的正电荷能与巨噬细胞和T淋巴细胞表面的负电荷相互吸引，激发这些免疫细胞向B细胞发出产生指令，而产生各种免疫球蛋白，从而增强机体的细胞免疫应答和体液免疫应答。这与上世纪90年代日本的研究是一致的。但是，对于其机体的生理作用和分子生物机制尚待阐明，并且实现壳聚糖在临床上的应用还需要进行更深入和严格的研究。
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四、抑菌作用
壳聚糖具有抑制细菌、霉菌生长的活性，是抗菌谱较广的天然抗菌物质，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及白色念珠菌均有明显抑制效果[5]。郑连英等[6]的利用不同分子量的壳聚糖进行抑菌试验，结果表明分子量在30 万以下时， 壳聚糖对金黄色葡萄球菌的抗菌作用随分子量减小而逐渐减弱; 对大肠杆菌分子量越小，抗菌作用越明显。虽然低聚壳聚糖具有较好的抗菌活性，但是Jeon等[7]的研究表明高聚壳聚糖较低聚壳聚糖对细菌的生长具有更高的抑制作用。研究中提到，壳聚糖和其低聚物的抗菌活性主要受其分子量的影响。但这些研究所采用的壳聚糖和其低聚物在分子量分布上不太具有规律，不便于完全说明壳聚糖分子量对其抗菌抑菌活性的影响。为了进一步研究壳聚糖的分子量对其抗菌抑菌活性的影响，No等[8]用六种不同分子量的壳聚糖(CS)(1671kDa，1106kDa，746kDa，470kDa，224kDa和28kDa)和六种不同分子量的壳聚糖低聚物(COS)(22kDa，10kDa，7kDa，4kDa，2kDa和1kDa)分别对四种带负电和七种带正电的细菌进行了抗菌抑菌活性实验。研究结果表明，CS的抗菌抑菌活性明显强于COS，CS对大部分细菌具有抑制作用，并且CS和COS分子量的不同和细菌种类的不同将影响到对细菌的抑制活性。
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另外，壳聚糖衍生物也具有很好的抗菌作用，李敬龙等[1]报道甲基化壳聚糖碘化物对草蓝无阳性菌具有很强的抗菌作用。N —羧丁基壳聚糖—3 ，6 —二硫酸酯对体外培养的金黄色葡萄球菌，链球菌，奇异变形菌，大肠杆菌，浓绿杆菌，肺炎杆菌和柠檬酸细菌属有抑制作用。
五、降血糖
甲壳素是一种带有正电荷的动物性纤维，在胃酸及有关酶的作用下，能溶解和吸附体内多余的糖分并排出体外，动物实验证明，甲壳素降低血糖和尿糖的作用，要比植物性纤维显著的多；甲壳素呈碱性，服用后能使体液pH上升，改变酸性体质，增强细胞活性和对胰岛素的敏感性。实验证明，血液的pH每下降0.1，胰岛素的活性便下降30%，故服用甲壳素有利于改善糖尿病患者的病情和调节其机体的酸碱平衡[4]；甲壳素具有调节内分泌系统的功能，能促进胰岛β细胞功能的恢复，通过其双向调节作用，使胰岛素分泌量趋向正常，以维持血糖的正常代谢；另外，低分子壳聚糖对糖尿病大鼠血糖具有明显的调节作用，它能降低血糖浓度，提高血胰岛素的含量，有效的防治糖尿病[9]。
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六、抗肿瘤
壳聚糖及其衍生物具有抗肿瘤的作用，既可直接作用于肿瘤细胞，干扰细胞代谢，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，又可通过增强机体免疫功能，发挥抗肿瘤作用[10]。近年来国内外学者对壳聚糖抗肿瘤作用进行了较多的研究。Maeda等[11]报道低分子壳聚糖和壳寡糖可抑制荷S180细胞小鼠的肿瘤生长； Dashwood[12]报道叶绿酸-壳聚糖可抑制杂环胺诱导转基因和基因突变动物的致癌和致突变作用；Anzai等[13]发现绿叶酸-壳聚糖复合物可抑制氨甲基邻苯二氮吲哚诱导的突变，可作为芳香类致癌物引起的基因毒性的化学预防剂；Pae 等[14]发现水溶性低聚壳聚糖对急性粒细胞白血病细胞HL-60有剂量依赖性的生长抑制作用，并促进细胞分化，并且壳聚糖与维甲酸联合应用具有协同作用；杜昱光等[15]发现壳寡糖在体外可抑制肝癌、宫颈癌、白血病和S180腹水癌等多种癌细胞的生长，并抑肿瘤细胞的DNA合成，在体内壳寡糖可抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，并延长其生存期；何学斌等[16]采用荷瘤小鼠研究了壳聚糖在体内、外抗肿瘤活性发现壳聚糖对荷瘤小鼠有较强的抗肿瘤作用，能提高荷瘤小鼠免疫功能，还可以降低化疗药物的毒副作用。另以200mg/(kg·d)水溶性壳聚糖灌胃可显著抑制荷S180和艾氏腹水癌小鼠肿瘤的生长[17]。刘莹等[18]研究表明壳寡糖在体外可抑制人结肠癌LoVo细胞的生长；何乃普等[19]研究表明壳聚糖在体外显示凝聚白血病肿瘤细胞，生成紧密的凝块抑制细胞生长，壳聚糖对DNA有极强的亲和力，可以抑制宿主细胞对病原体的反应。
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七、抗凝血
目前对于壳聚糖的止血机理尚未完全明白，但是可以肯定的是其与常规的依赖于血小板和凝血因子的瀑布机制不同。壳聚糖的止血机制中重要的一环可能是红细胞发生黏附聚集从而使血液凝固[20]。不同脱乙酰度和不同分子量壳聚糖醋酸溶液可使抗凝血液中红细胞发生明显的聚集和变形。实验证明低脱乙酰度壳聚糖(60%～70%)使红细胞聚集效果更好，分子量在105～106范围内作用不十分明显[21]。
壳聚糖磺酸化衍生物也具有很好的抗凝血作用，壳聚糖具有类似肝素的链状结构，经磺酸化后，其结构与肝素相似，具有抗凝血活性，成为类肝素药物[22]。Vongchan等[23]把壳聚糖加入到氯磺酸和二甲基甲酰胺(DMF)形成的配合物中，低温反应得到磺酸化壳聚糖衍生物，实验表明，该壳聚糖的衍生物通过以下两个方面来达到抗凝血性能，即通过抗凝血酶III来抑制FXa的活性和直接抑制凝血酶的活性。
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壳聚糖及化学修饰衍生物和降解后的低聚糖增加了许多独到的功能，代表了今后的发展方向，但目前真正用于临床的产品和药物还很有限。开发和利用甲壳素及其衍生物，形成有竞争能力的产品及药物，需要更广泛的研究和多学科的合作。
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